Des protéines synthétiques ont été créées qui se déplacent en réponse à leur environnement de manière prévisible et ajustable. Ces molécules mobiles ont été conçues à partir de zéro sur des ordinateurs, puis produit à l'intérieur des cellules vivantes.

Pour fonctionner, les protéines naturelles changent souvent de forme de manière précise. Par exemple, l'hémoglobine, une protéine sanguine, doit fléchir lorsqu'elle se lie à une molécule d'oxygène et la libère. Atteindre un mouvement moléculaire similaire par conception, cependant, est un défi de longue date.

Le numéro du 17 mai de Science rapporte la conception réussie de molécules qui changent de forme en réponse aux changements de pH. (le pH est une échelle chimique allant du basique à l'acide.)

L'Institute for Protein Design de la faculté de médecine de l'Université de Washington a dirigé la recherche multi-institutionnelle.

Les chercheurs ont entrepris de créer des protéines synthétiques qui s'auto-assemblent dans des configurations conçues à un pH neutre et se désassemblent rapidement en présence d'acide.

Les résultats ont montré que ces protéines dynamiques se déplacent comme prévu et peuvent utiliser leur mouvement dépendant du pH pour perturber les membranes lipidiques, y compris ceux sur l'endosome, un compartiment important à l'intérieur des cellules.

Cette capacité à perturber la membrane pourrait être utile pour améliorer l'action des médicaments. Les molécules médicamenteuses volumineuses délivrées aux cellules se logent souvent dans les endosomes. Coincé là, ils ne peuvent pas réaliser leur effet thérapeutique prévu.

L'acidité des endosomes diffère du reste de la cellule. Cette différence de pH agit comme un signal qui déclenche le mouvement des molécules de conception, leur permettant ainsi de rompre la membrane de l'endosome.

« La capacité de concevoir des protéines synthétiques qui se déplacent de manière prévisible va permettre une nouvelle vague de médicaments moléculaires, " a déclaré l'auteur principal David Baker, professeur de biochimie à l'UW School of Medicine et directeur de l'Institute for Protein Design. "Parce que ces molécules peuvent perméabiliser les endosomes, ils sont très prometteurs en tant que nouveaux outils pour l'administration de médicaments."

Les scientifiques ont longtemps cherché à concevoir une évasion endosomale.

"Les membranes perturbatrices peuvent être toxiques, il est donc important que ces protéines ne s'activent que dans les bonnes conditions et au bon moment, une fois qu'ils sont à l'intérieur de l'endosome, " a déclaré Scott Boyken, un récent boursier postdoctoral au laboratoire Baker et auteur principal du récent projet.

Boyken a réalisé un mouvement moléculaire dans ses protéines de conception en incorporant un produit chimique appelé histidine. En conditions neutres (ni basiques ni acides), l'histidine ne porte aucune charge électrique. En présence d'une petite quantité d'acide, il prend une charge positive. Cela l'empêche de participer à certaines interactions chimiques. Cette propriété chimique de l'histidine a permis à l'équipe de créer des assemblages de protéines qui se désagrègent en présence d'acide.

« Concevoir de nouvelles protéines avec des pièces mobiles a été un objectif à long terme de mon travail postdoctoral. Parce que nous avons conçu ces protéines à partir de zéro, nous avons pu contrôler le nombre exact et la localisation des histidines, " a déclaré Boyken. " Cela nous a permis de régler les protéines pour qu'elles se désagrègent à différents niveaux d'acidité. "

D'autres scientifiques de l'UW, L'Université d'État de l'Ohio, Laboratoire national Lawrence Berkeley, et le campus de recherche Janelia du Howard Hughes Medical Institute ont contribué à cette recherche.

Ceux du groupe de Vicki Wysocki à l'OSU ont utilisé la spectrométrie de masse native pour déterminer la quantité d'acide nécessaire pour provoquer le désassemblage des protéines. Ils ont confirmé l'hypothèse de conception selon laquelle le fait d'avoir plus d'histidines aux interfaces entre les protéines provoquerait un effondrement plus soudain des assemblages.

Des collaborateurs du laboratoire Kelly Lee de l'UW School of Pharmacy ont montré que les protéines de conception perturbent les membranes artificielles d'une manière dépendante du pH qui reflète le comportement des protéines de fusion membranaires naturelles.

Des expériences de suivi menées dans le laboratoire de Jennifer Lippincott-Schwartz au Janelia Research Campus de HHMI ont montré que les protéines perturbent également les membranes endosomales dans les cellules de mammifères.

Les virus remaniés qui peuvent échapper aux endosomes sont les véhicules d'administration de médicaments les plus couramment utilisés, mais les virus ont des limites et des inconvénients. Les chercheurs pensent qu'un système d'administration de médicaments composé uniquement de protéines de synthèse pourrait rivaliser avec l'efficacité de l'administration virale sans les inconvénients inhérents.