L'identification d'une protéine qui joue un rôle clé dans la croissance des cellules cancéreuses est une première étape vers le développement d'une thérapie ciblée contre le cancer. Elle est particulièrement prometteuse lorsque cette protéine est indispensable à la croissance des cellules normales. Leur découverte que UNC45A correspond à ces critères a des chercheurs, dirigé par le Dr Ahmed Chadli, du Georgia Cancer Center de l'Université Augusta, enthousiasmé par les nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles contre le cancer impliquant l'inhibition de l'UNC45A.

UNC45A est reconnu depuis longtemps comme chaperon moléculaire, responsable d'aider d'autres protéines à atteindre leur état fonctionnel en guidant le repliement des protéines. Il a un rôle distinct dans le cancer, cependant, où sa surexpression dans les tissus des patientes atteintes d'un cancer du sein et de l'ovaire est en corrélation avec le grade et le stade de la maladie. Après avoir confirmé que UNC45A n'est pas requis pour la prolifération des cellules mammaires normales, Le groupe du Dr Chadli a montré que dans les modèles cellulaires et murins de cancer du sein, UNC45A est requis pour la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale.

Ils ont publié le mécanisme moléculaire sous-jacent dans le Journal de chimie biologique , d'abord en démontrant que lorsqu'ils ont fait taire l'expression UNC45A, une enzyme appelée NEK7 a également été régulée à la baisse, par 2 fois. NEK7 joue un rôle clé dans la prolifération cellulaire en orchestrant la bonne séparation des chromosomes lors de la division cellulaire. L'inhibition de UNC45A ou la suppression de NEK7 ont entraîné une diminution de la prolifération des cellules cancéreuses, et l'ajout de NEK7 à des cellules silencieuses UNC45A a restauré la capacité de prolifération.

Examen des lignées cellulaires normales versus cancéreuses et des tissus mammaires humains normaux versus cancéreux, les chercheurs ont observé significativement plus d'UNC45A présent à l'intérieur (par rapport à l'extérieur) du noyau d'une cellule. Ils ont en outre découvert que dans le noyau, UNC45A interagit avec une protéine appelée récepteur des glucocorticoïdes qui, à son tour, favorise l'expression de NEK7.

En raison du rôle clé de NEK7 dans la division cellulaire, ils ont en outre exploré l'effet de l'UNC45A silencieux sur la réplication cellulaire. Surtout, ils ont constaté que le silence UNC45A, ce qui entraîne une régulation à la baisse de NEK7, fait subir aux cellules cancéreuses ce qu'on appelle une catastrophe mitotique et mourir, illustrant le but thérapeutique ultime.

Ce résultat a été capturé dans un ensemble spectaculaire de vidéos en temps réel de la division cellulaire dans les cellules normales par rapport aux cellules déficientes en UNC45A. Dans les cellules normales (Film 1), matière nucléaire, représenté en vert, se divise pour former deux cellules distinctes, chacun entouré d'une membrane cellulaire, qui apparaît en blanc. Dans les cellules déficientes en UNC45A, (Film 2), la matière nucléaire peine à se diviser, et la division en deux cellules échoue.

« L'inhibition de l'UNC45A recèle un potentiel énorme dans la lutte contre les tumeurs solides, puisque son rôle dans la prolifération ne semble pas nécessaire à la survie des cellules normales, " a déclaré le Dr Chadli. " Comment inhiber son rôle tumoral en dehors de ses fonctions normales est le sujet d'études futures qui amélioreraient notre compréhension de cette machine moléculaire et comment exploiter son application clinique potentielle. "