L'un des gènes favorisant le cancer les plus courants, connu sous le nom de Myc, est également l'un des plus difficiles à cibler avec des médicaments. Les scientifiques ont longtemps essayé de développer des médicaments qui bloquent la protéine Myc, mais jusqu'à présent, leurs efforts n'ont pas été couronnés de succès.

Maintenant, en utilisant une stratégie alternative, Des chercheurs du MIT ont découvert un composé qui peut réduire l'activité de Myc en attachant la protéine qui est le partenaire de liaison habituel de Myc, laissant Myc sans partenaire et incapable d'exercer ses fonctions habituelles.

L'équipe de recherche, dirigé par Angela Koehler, professeur adjoint de génie biologique et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT, ont découvert que le composé qu'ils ont développé pouvait supprimer la croissance tumorale chez les souris atteintes de certains types de cancer. Le composé a été autorisé par une entreprise dérivée du MIT qui cherche maintenant à développer des versions plus puissantes qui pourraient potentiellement être testées sur des patients humains.

Koehler est l'auteur principal de l'étude, qui paraît en ligne dans la revue Biologie Chimique Cellulaire le 14 mars. Nicholas Struntz, postdoctorant du MIT, et Andrew Chen, étudiant diplômé, sont les principaux auteurs de l'étude, et l'équipe de recherche comprend également des auteurs du Broad Institute du MIT et de Harvard, Université de Stanford, Collège de médecine Baylor, Brigham and Women's Hospital, et l'Institut du cancer Dana-Farber.

Une nouvelle approche

Depuis des décennies, les chercheurs sur le cancer ont essayé de trouver des moyens d'arrêter Myc, qui est un facteur de transcription, une protéine qui contrôle l'expression d'autres gènes. Connu sous le nom de « maître régulateur, " Myc contrôle de nombreux gènes impliqués dans les fonctions cellulaires de base telles que la croissance et le métabolisme. Lorsqu'il devient surexprimé, comme c'est le cas dans environ 70 % des cancers, il entraîne une croissance et une prolifération cellulaires incontrôlées.

Myc forme généralement une structure connue sous le nom d'hétérodimère avec la protéine Max, et ces protéines se lient ensemble à l'ADN pour activer la transcription des gènes. Les efforts de développement de médicaments se sont traditionnellement concentrés sur la perturbation de l'interaction de Myc et Max, ce qui s'est avéré difficile. La plupart des composés que les chercheurs ont testés se sont avérés trop faibles, ou pas assez spécifique à l'interaction Myc-Max.

Koehler a rencontré des difficultés similaires, mais il y a quelques années, elle a décidé de poursuivre une stratégie différente, basé sur la protéine Max. L'idée était d'essayer de trouver des composés qui interagiraient avec Max, et ensuite voir s'ils ont eu un effet sur la capacité de Myc à stimuler la croissance cellulaire.

En utilisant une technologie développée par Koehler connue sous le nom de test de liaison de microréseaux, les chercheurs ont passé au crible une bibliothèque d'environ 20, 000 composés, comprenant à la fois des produits naturels et une collection de composés synthétisés par le Broad Institute, comme candidats-médicaments possibles. Les six meilleurs coups, en termes de capacité à se lier à Max et à inhiber l'activité transcriptionnelle de Myc dans un autre test, tous provenaient de la collection du Broad Institute.

Les chercheurs ont testé les composés dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses différentes et en ont identifié une qui semblait être la plus efficace pour arrêter la croissance cellulaire.

En premier, les chercheurs ne savaient pas comment ce composé bloquait l'activité de Myc, mais des expériences ont révélé qu'il stabilisait une structure dans laquelle deux molécules de Max se lient, formant une structure appelée homodimère. Cela réduit la formation de l'hétérodimère Myc-Max et conduit à une diminution des niveaux de Myc, qui, selon les chercheurs, pourrait être le résultat de la décomposition de la protéine non associée dans les cellules.

Rétrécissement des tumeurs

Les chercheurs ont découvert que le composé ralentissait la croissance cellulaire dans une variété de cellules cancéreuses humaines dépendantes de Myc, y compris les modèles de carcinome hépatocellulaire, leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T, et le lymphome de Burkitt.

Ils ont également testé le composé chez la souris, et a constaté que même si le composé qu'ils ont identifié à l'origine n'était pas optimisé pour une puissance maximale, il pourrait ralentir la progression tumorale dans des modèles murins de carcinome hépatocellulaire et de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T.

"La découverte et la validation détaillée d'une petite molécule ciblant les homodimères Max représente une avancée significative par rapport aux tentatives précédentes d'inhiber directement Myc lui-même ou la dimérisation Myc-Max, " dit Robert Eisenman, chercheur principal au Fred Hutchinson Cancer Research Center, qui n'a pas participé à l'étude. "Cela fournit non seulement de nouvelles informations sur le fonctionnement de Myc, mais révèle ce qui est susceptible d'être une vulnérabilité exploitable importante dans les cancers induits par Myc."

Kronos Bio, la société qui a concédé sous licence les droits du composé décrit dans ce document, travaille maintenant à l'optimiser pour qu'il soit plus puissant et plus efficace. Le laboratoire de Koehler travaille également à en savoir plus sur le fonctionnement de ce composé, ainsi que de déterminer la structure du complexe qu'il forme avec l'homodimère Max, dans l'espoir de développer potentiellement de meilleures versions.

"Ce composé particulier ne va pas être un médicament - c'est vraiment juste un outil pour clarifier la pertinence de stabiliser les homodimères Max comme stratégie pour perturber la fonction Myc, ", dit Koehler. "Cela peut guider les gens de l'industrie pharmaceutique qui envisagent d'essayer de droguer Myc, pour peut-être penser à d'autres façons de trouver des stabilisateurs d'homodimères Max."

Son laboratoire cherche également d'autres moyens de cibler Myc, comme trouver des moyens de stabiliser un homodimère de deux molécules Myc, qui finirait probablement par se dégrader à l'intérieur de la cellule.

"Il peut y avoir différentes manières de stabiliser les interactions biomoléculaires au sein du réseau Myc-Max qui pourraient conduire à différentes manières de perturber la fonction Myc, " elle dit.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.