Des chercheurs de l'UC San Francisco ont pour la première fois développé une stratégie pour cibler une molécule clé impliquée dans la maladie de Parkinson, ouvrant une nouvelle stratégie de traitement potentielle pour le trouble du mouvement actuellement incurable.

« Cette molécule est largement considérée comme l'une des principales cibles thérapeutiques de la maladie de Parkinson, mais c'est la première preuve convaincante qu'il peut être directement drogué, " dit Pamela England, Doctorat., professeur agrégé de chimie pharmaceutique à l'École de pharmacie de l'UCSF, et de pharmacologie cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine de l'UCSF, qui était l'auteur principal de la nouvelle étude, publié le 7 mars 2019, dans Biologie Chimique Cellulaire .

La maladie de Parkinson touche 10 millions de personnes dans le monde avec des difficultés de mouvement qui s'aggravent progressivement ainsi que des symptômes cognitifs et liés à l'humeur, qui sont tous causés par la dégénérescence des neurones du mésencéphale qui produisent le neurotransmetteur dopamine. Pour la grande majorité des patients parkinsoniens, leur maladie n'a pas de cause génétique ou environnementale évidente, et il n'existe actuellement aucun traitement pour prévenir ou ralentir la maladie. Les médicaments existants ne font qu'amplifier temporairement la signalisation de la dopamine pour atténuer les symptômes de la maladie, et peut entraîner des effets secondaires graves.

Durant la dernière décennie, la recherche a montré qu'avant que les neurones dopaminergiques commencent à dégénérer, ils arrêtent d'abord de fabriquer de la dopamine, suggérant que des défauts dans la voie moléculaire qui produit et stocke la dopamine peuvent être un coupable dans la disparition éventuelle des cellules. Un suspect principal dans cette chaîne d'événements est le facteur de transcription Nurr1, une protéine activatrice de gènes essentielle à la survie des neurones dopaminergiques, et réglemente également de nombreux aspects de leur production et de leur stockage de dopamine. Des recherches sur des souris génétiquement modifiées ont montré que trop peu de Nurr1 peut entraîner des symptômes de type Parkinson, qui peut être guéri en élevant génétiquement les niveaux de Nurr1.

Les chercheurs soupçonnent depuis longtemps que le renforcement de Nurr1 avec un médicament pourrait également ralentir ou arrêter la progression de la maladie de Parkinson chez l'homme, et la Fondation Michael J. Fox, qui soutient la recherche sur la maladie de Parkinson, l'a classé parmi ses cinq cibles prioritaires. Mais si loin, plus d'une décennie d'efforts sur ce front ont échoué. Contrairement à d'autres facteurs de transcription, Nurr1 n'a pas la "poche" moléculaire standard que les pharmacologues recherchent généralement lors de la conception de nouveaux médicaments, conduisant certains à supposer que rien ne lie naturellement Nurr1, rendant la molécule « undruggable ».

Mais England et son équipe ont estimé que pour que Nurr1 puisse remplir l'une de ses fonctions clés - maintenir des niveaux appropriés de dopamine dans les neurones - la molécule doit être capable de détecter des niveaux de dopamine déséquilibrés et de restaurer l'homéostasie du système sur la base d'un signal chimique. Si les scientifiques pouvaient identifier ce signal et le reproduire avec un médicament, cela pourrait conduire à une nouvelle approche "en amont" pour augmenter les niveaux de dopamine chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et potentiellement prévenir les dommages cellulaires qui déclenchent la dégénérescence des cellules dopaminergiques.

Grâce à des tests approfondis, incluant la modélisation de la structure de Nurr1 au niveau atomique, L'équipe d'Angleterre a montré qu'une molécule appelée DHI, une substance produite lorsque les cellules se débarrassent de l'excès de dopamine, se lie à une poche auparavant insoupçonnée sur Nurr1. D'autres expériences ont montré que l'ajout de DHI aux cellules dans des plats de laboratoire et dans des poissons zèbres vivants a stimulé l'activité de Nurr1, stimuler les gènes impliqués dans le stockage et la production de dopamine, exactement ce que les pharmacologues espéraient obtenir avec un médicament ciblant Nurr1.

Alors que le DHI lui-même est trop instable et réactif pour être un candidat médicament viable, disent les auteurs, la découverte de la façon dont il se lie à Nurr1 a produit des pistes précieuses pour les scientifiques qui espèrent développer des médicaments pour rétablir un bon équilibre de la dopamine dans la maladie de Parkinson, potentiellement ralentir la progression de la maladie.

"Nous espérons que ces informations conduiront à des médicaments qui, pour la première fois, pourront cibler les causes sous-jacentes de la maladie de Parkinson, " L'Angleterre a dit. "Mais plus immédiatement, cette découverte nous permettra de mieux comprendre le rôle de Nurr1 dans les premiers stades de la maladie. Comme toujours, avec la compréhension vient l'espoir."