Un composé chimique de la série 93 se joint au récepteur NMDA d'un neurone. Des composés comme celui-ci ont une affinité élevée pour le récepteur en raison d'un motif unique qui est attiré dans une poche cachée (illustrée par la ligne pointillée) lorsqu'ils sont dans un environnement acide. Crédit :Furukawa Lab/CSHL
Le médicament idéal est celui qui n'affecte que les cellules et les neurones exacts qu'il est conçu pour traiter, sans effets secondaires indésirables. Ce concept est particulièrement important lors du traitement du cerveau humain délicat et complexe. Maintenant, des scientifiques du Cold Spring Harbor Laboratory ont révélé un mécanisme qui pourrait conduire à ce type de spécificité recherchée depuis longtemps pour les traitements des accidents vasculaires cérébraux et des convulsions.
Selon le professeur Hiro Furukawa, le scientifique principal qui a supervisé ce travail, "Cela se résume vraiment à la chimie."
Lorsque le cerveau humain est blessé, comme lors d'un accident vasculaire cérébral, certaines parties du cerveau commencent à s'acidifier. Cette acidification conduit à la libération galopante de glutamate.
"Nous obtenons soudainement plus de glutamate partout qui frappe le récepteur NMDA et qui fait que le récepteur NMDA commence à tirer beaucoup, " explique Furukawa.
Dans un cerveau sain, le NMDA (N-méthyl, Le récepteur D-aspartate) est responsable du contrôle du flux d'atomes chargés électriquement, ou des ions, entrant et sortant d'un neurone. Le "déclenchement" de ces signaux est crucial pour l'apprentissage et la formation de la mémoire. Cependant, des neurones hyperactifs peuvent avoir des conséquences désastreuses. Des activités anormales des récepteurs NMDA ont été observées dans diverses maladies et troubles neurologiques, comme un accident vasculaire cérébral, crise d'épilepsie, dépression, et la maladie d'Alzheimer, et chez les individus nés avec des mutations génétiques.
L'équipe de Furukawa, en collaboration avec des scientifiques de l'Université Emory, ont cherché un moyen d'empêcher la surchauffe des récepteurs NMDA sans affecter les régions normales du cerveau.
En utilisant une technique à forte intensité de main-d'œuvre mais à haute résolution appelée cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont examiné de près la partie du récepteur NMDA à laquelle le composé de la série 93 se lie. Ils ont enregistré des données sur l'effet de l'acidité sur le comportement chimique de cette région. Crédit :Laboratoire de Cold Spring Harbor
Des travaux antérieurs avaient identifié des composés prometteurs, appelé la série 93, adapté à cet usage. Désireux de rejoindre le récepteur NMDA dans un environnement acide, ces composés régulent négativement l'activité du récepteur, même en présence de glutamate, empêchant ainsi une décharge neuronale excessive.
Cependant, les composés de la série 93 provoquent parfois la conséquence indésirable de l'inhibition des récepteurs NMDA dans les parties saines du cerveau. C'est pourquoi Furukawa et ses collègues ont décidé de déterminer comment ils pourraient améliorer les caractéristiques uniques de la série 93.
Leurs derniers résultats sont détaillés dans Communication Nature .
En utilisant une méthode connue sous le nom de cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont pu voir qu'un motif sur le composé de la série 93 s'insère dans un minuscule, poche inédite dans le récepteur NMDA. L'expérimentation a montré que cette poche est particulièrement sensible au pH qui l'entoure.
"Maintenant que nous voyons la poche sensible au pH dans les récepteurs NMDA, nous pouvons suggérer un échafaudage différent, " a expliqué Furukawa. " Nous pouvons reconcevoir le composé chimique de la série 93 - appelons-le la série 94 - de manière à ce qu'il puisse s'adapter plus efficacement à cette poche et qu'une sensibilité au pH plus élevée puisse être obtenue. Donc, nous commençons tout juste nos efforts pour le faire. »
