Si les chimistes pharmaceutiques sont les chasseurs de drogue qui découvrent de nouveaux médicaments, des scientifiques comme Andrew McNally et Robert Paton sont les armuriers, les créateurs habiles qui équipent les chasseurs de drogue des outils les plus pointus.

La paire de chimistes organiques de la Colorado State University a forgé un nouvel outil puissant pour les chasseurs de drogue - un simple, réaction chimique élégamment conçue qui pourrait ouvrir une aile sous-explorée de la chimie biologiquement pertinente. leur apport, détaillé dans le journal Science 16 novembre pourrait être un coup de pouce pour la découverte de nouveaux médicaments.

Professeur adjoint McNally, un chimiste de synthèse, et professeur agrégé Paton, un expert en conception chimique computationnelle, ont uni leurs forces pour créer une nouvelle réaction de liaison carbone-carbone qui est fondamentale pour la fabrication et la découverte de médicaments à petites molécules. La réaction utilise du phosphore, plutôt qu'un métal de transition couramment utilisé, pour assembler des anneaux moléculaires appelés pyridines. L'absence d'une réaction chimique accessible pour le couplage des cycles pyridine avait été une lacune dans le domaine de la découverte de médicaments.

La nouvelle réaction, créé dans le laboratoire de McNally, est analogue à la réaction bien connue de couplage croisé catalysée par le palladium, qui établit des liaisons carbone-carbone en utilisant le métal de transition palladium comme point de contact. Réactions catalysées par le palladium, qui ont fait l'objet du prix Nobel de chimie 2010, sont utilisés depuis plus de 30 ans dans les laboratoires pharmaceutiques en tant que produit chimique de pointe pour le couplage des anneaux benzéniques. Le couplage au benzène est une réaction fondamentale dans de nombreux composés pharmaceutiquement actifs, dont des milliers de médicaments aujourd'hui - analgésiques, antipaludiques, contraceptifs - ont d'abord été synthétisés en laboratoire.

Mais la réaction catalysée par le palladium, pour lequel le regretté chimiste de la CSU, John Stille, a été un innovateur majeur dans les années 1970 et 1980, ne fonctionne pas aussi bien pour le couplage de cycles pyridine. Les cycles pyridine couplés sont un pharmacophore potentiellement précieux, ou partie chimique connue pour interagir avec un système biologique - la base de la façon dont les médicaments interagissent avec le corps. La création de McNally permet ainsi de construire facilement des composés chimiques traditionnellement difficiles à fabriquer qui sont des cibles biologiques connues. Ils offrent un potentiel de découverte de médicaments pour des maladies anciennes et nouvelles, un nouvel arsenal d'outils auparavant hors de portée.

« Un objectif majeur de notre laboratoire a toujours été que toute personne travaillant dans un environnement pharmaceutique se rende dans le laboratoire et essaie notre chimie, " a déclaré McNally. " Si les gens peuvent s'en servir et commencer à l'utiliser pour découvrir des pistes de médicaments, ce serait une victoire incroyable. Nous utilisons la chimie des métaux de transition depuis de nombreuses années, mais obtenir une nouvelle approche là-dedans a été assez difficile. Nous avons essayé de rendre cela aussi simple que possible."

La collaboration avec le laboratoire de Paton a fait partie intégrante de la découverte de la nouvelle réaction, McNally a dit, parce que l'expérimentation seule n'aurait pas pu donner leur modèle résultant. Paton est spécialisé en chimie quantique, l'utiliser pour concevoir rationnellement de nouvelles structures chimiques pour effectuer des tâches spécifiques. Grâce à ces méthodes, Paton et son équipe ont validé l'utilisation du phosphore, et suivi le mécanisme par lequel le couplage pyridine difficile est orchestré.

"C'est la première étude que nous connaissons qui nous donne une compréhension complète de la façon dont ces liaisons sont faites, " a déclaré McNally. " Les gens avaient considéré ces réactions médiées par le phosphore comme quelque peu ésotériques, sans aucune signification pratique. Le modèle que nous avons développé nous a également permis de développer d'autres réactions qui seront précieuses pour l'industrie pharmaceutique et qui sont en cours dans notre laboratoire."

Paton dit qu'il espère que les chimistes médicinaux utiliseront cette nouvelle chimie pour développer des bibliothèques de composés avec des couplages pyridine catalysés par le phosphore, et que ces bibliothèques pourraient ouvrir des portes à de nouveaux traitements médicamenteux.

"Nous voulons donner aux gens des méthodes fiables qu'ils peuvent utiliser au quotidien pour fabriquer des molécules importantes, " a déclaré McNally.