En utilisant un nouveau type de réaction chimique, Des chercheurs du MIT ont montré qu'ils peuvent modifier les antibiotiques d'une manière qui pourrait potentiellement les rendre plus efficaces contre les infections résistantes aux médicaments.

En liant chimiquement l'antibiotique vancomycine à un peptide antimicrobien, les chercheurs ont pu améliorer considérablement l'efficacité du médicament contre deux souches de bactéries résistantes aux médicaments. Ce type de modification est simple à réaliser et pourrait être utilisé pour créer des combinaisons supplémentaires d'antibiotiques et de peptides, disent les chercheurs.

"Typiquement, beaucoup d'étapes seraient nécessaires pour obtenir la vancomycine sous une forme qui vous permettrait de l'attacher à autre chose, mais nous n'avons rien à faire à la drogue, " dit Brad Pentelute, professeur agrégé de chimie au MIT et auteur principal de l'étude. "Nous les mélangeons simplement et nous obtenons une réaction de conjugaison."

Cette stratégie pourrait également être utilisée pour modifier d'autres types de médicaments, y compris les médicaments anticancéreux, dit Pentelute. L'attachement de tels médicaments à un anticorps ou à une autre protéine de ciblage pourrait permettre aux médicaments d'atteindre plus facilement leurs destinations prévues.

Le laboratoire de Pentelute a travaillé avec Stephen Buchwald, le professeur de chimie Camille Dreyfus au MIT; Scott Miller, professeur de chimie à l'université de Yale; et chercheurs de Visterra, une entreprise de biotechnologie locale, sur le papier, qui paraît dans le numéro du 5 novembre de Chimie de la nature . Les auteurs principaux de l'article sont l'ancien postdoctorant du MIT Daniel Cohen, Post-doctorant MIT Chi Zhang, et Colin Fadzen, étudiant diplômé du MIT.

Une simple réaction

Il y a plusieurs années, Cohen a fait la découverte fortuite qu'un acide aminé appelé sélénocystéine peut réagir spontanément avec des composés naturels complexes sans avoir besoin d'un catalyseur métallique. Cohen a découvert que lorsqu'il a mélangé de la sélénocystéine déficiente en électrons avec l'antibiotique vancomycine, la sélénocystéine s'est attachée à un point particulier - un anneau d'atomes de carbone riche en électrons au sein de la molécule de vancomycine.

Cela a conduit les chercheurs à essayer d'utiliser la sélénocystéine comme « poignée » qui pourrait être utilisée pour lier les peptides et les médicaments à petites molécules. Ils ont incorporé de la sélénocystéine dans des peptides antimicrobiens naturels, de petites protéines que la plupart des organismes produisent dans le cadre de leurs défenses immunitaires. Sélénocystéine, un acide aminé naturel qui comprend un atome de sélénium, n'est pas aussi commun que les 20 autres acides aminés, mais se trouve dans une poignée d'enzymes chez l'homme et d'autres organismes.

Les chercheurs ont découvert que non seulement ces peptides étaient capables de se lier à la vancomycine, mais les liaisons chimiques se sont produites systématiquement au même endroit, donc toutes les molécules résultantes étaient identiques. Créer un produit aussi pur est difficile avec les méthodes existantes pour lier des molécules complexes. Par ailleurs, faire ce type de réaction avec des méthodes existantes nécessiterait probablement 10 à 15 étapes juste pour modifier chimiquement la vancomycine d'une manière qui lui permettrait de réagir avec un peptide, disent les chercheurs.

"C'est la beauté de cette méthode, ", dit Zhang. "Ces molécules complexes possèdent intrinsèquement des régions qui peuvent être exploitées pour se conjuguer à notre protéine, si la protéine possède la poignée de sélénocystéine que nous avons développée. Cela peut grandement simplifier le processus."

Les chercheurs ont testé des conjugués de vancomycine et une variété de peptides antimicrobiens (AMP). Ils ont découvert que l'une de ces molécules, une combinaison de vancomycine et de la dermaseptine AMP, était cinq fois plus puissant que la vancomycine seule contre une souche de bactérie appelée E. faecalis. La vancomycine liée à un AMP appelé RP-1 a pu tuer la bactérie A. baumannii, même si la vancomycine seule n'a aucun effet sur cette souche. Ces deux souches ont des niveaux élevés de résistance aux médicaments et provoquent souvent des infections contractées dans les hôpitaux.

Médicaments modifiés

Cette approche devrait fonctionner pour lier les peptides à toute molécule organique complexe qui a le bon type d'anneau riche en électrons, disent les chercheurs. Ils ont testé leur méthode avec une trentaine d'autres molécules, dont la sérotonine et le resvératrol, et ont découvert qu'ils pouvaient être facilement joints à des peptides contenant de la sélénocystéine. Les chercheurs n'ont pas encore exploré comment ces modifications pourraient affecter l'activité des médicaments.

En plus de modifier les antibiotiques, comme ils l'ont fait dans cette étude, les chercheurs pensent qu'ils pourraient utiliser cette technique pour créer des médicaments anticancéreux ciblés. Les scientifiques pourraient utiliser cette approche pour attacher des anticorps ou d'autres protéines à des médicaments anticancéreux, aider les médicaments à atteindre leur destination sans provoquer d'effets secondaires dans les tissus sains.

L'ajout de sélénocystéine à de petits peptides est un processus assez simple, disent les chercheurs, mais ils travaillent maintenant à adapter la méthode afin qu'elle puisse être utilisée pour des protéines plus grosses. Ils expérimentent également la possibilité d'effectuer ce type de réaction de conjugaison en utilisant l'acide aminé cystéine plus commun comme poignée au lieu de la sélénocystéine.