Pour le développement de nouveaux agents médicinaux, une connaissance précise des processus biologiques dans le corps est une condition préalable. Ici, les protéines jouent un rôle crucial. A l'Institut Paul Scherrer PSI, le laser à rayons X à électrons libres SwissFEL a maintenant, pour la première fois, a dirigé sa forte lumière sur les cristaux de protéines et rendu leurs structures visibles. Les caractéristiques spéciales du laser à rayons X permettent des expériences totalement inédites dans lesquelles les scientifiques peuvent observer comment les protéines se déplacent et changent de forme. La nouvelle méthode, ce qui en Suisse n'est possible qu'au PSI, contribuera à la découverte future de nouveaux médicaments.

Moins de deux ans après la mise en service du laser à rayons X à électrons libres SwissFEL, Chercheurs du PSI, en collaboration avec la société suisse leadXpro, ont terminé avec succès leur première expérience en l'utilisant pour étudier des molécules biologiques. Avec cela, ils ont franchi une nouvelle étape avant que cette nouvelle grande installation de recherche du PSI ne devienne disponible pour des expériences, début 2019, à tous les utilisateurs du monde universitaire et de l'industrie. SwissFEL est l'une des cinq seules installations au monde dans lesquelles les chercheurs peuvent étudier les processus biologiques dans les protéines ou les complexes protéiques avec une lumière laser à rayons X à haute énergie.

"À l'avenir, les impulsions lumineuses à rayons X extrêmement courtes du SwissFEL nous permettront ici au PSI de capturer non seulement la structure des molécules, mais aussi leur mouvement, " dit le physicien du PSI Karol Nass, qui a mené l'expérience. "Cela nous permettra d'observer et de comprendre de nombreux processus biologiques d'un point de vue complètement différent."

Cela ouvre de nouvelles possibilités pour la recherche pharmaceutique en particulier. Michel Hennig, PDG de la société de biotechnologie leadXpro, en est convaincu. L'entreprise, dont le siège est à Park innovaare au PSI, étudie la structure de certaines protéines qui assument des fonctions importantes dans la membrane cellulaire et sont donc des cibles appropriées pour les médicaments. C'est pourquoi il a déjà, dans cette première expérience biologique dans la nouvelle installation SwissFEL, examiné de près une protéine membranaire qui joue un rôle important dans les cancers.

Faire briller la lumière dans l'inconnu

Les protéines membranaires sont impliquées dans de nombreux processus biologiques de l'organisme et sont donc la clé de nouvelles perspectives thérapeutiques; plusieurs prix Nobel ont déjà été décernés à des chercheurs qui les ont étudiés. Ce sont des molécules protéiques solidement intégrées dans la membrane cellulaire et responsables de la communication entre les cellules et leur environnement. Lorsqu'un agent médicinal les amarre, par exemple, ils changent de forme et, ce faisant, envoient un signal à l'intérieur de la cellule. Cela influence le métabolisme cellulaire et d'autres fonctions cellulaires. De nombreux médicaments utilisés aujourd'hui fonctionnent déjà via des protéines membranaires.

Cependant, on ne sait pas grand-chose en détail sur les changements que les agents déclenchent là-bas. "Vous savez quel agent est contraignant et quels effets il provoque, pourtant, les signaux sont transmis par des changements structurels de la protéine. Qu'est-ce que c'est exactement, on ne peut que deviner, " dit Hennig. "Avec SwissFEL, nous voulons mieux comprendre ces dynamiques ultrarapides avec lesquelles les médicaments se couplent aux protéines membranaires, ainsi que les mécanismes associés." Fort de cette connaissance, les chercheurs espèrent, de nouveaux agents plus ciblés contre les maladies peuvent être développés, et les effets secondaires peuvent être minimisés.

Stroboscope superlatif

Pour rendre visible la structure de protéines complexes, les chercheurs ont jusqu'à présent utilisé une méthode dans laquelle ils examinent les protéines à l'aide d'une installation produisant de la lumière synchrotron – également au PSI. Pour cette méthode, les protéines sont préparées de manière à être disponibles sous forme cristalline, C'est, disposés dans une structure en treillis régulier. Lorsque la lumière des rayons X d'un synchrotron les frappe, cette lumière est diffusée au niveau du réseau cristallin et captée par un détecteur.

Le détecteur transmet ensuite les données à un ordinateur pour une image tridimensionnelle de la structure de la protéine. Ce principe de base est également appliqué au SwissFEL. Par rapport à un synchrotron, bien que, SwissFEL envoie des flashs de rayons X avec une intensité milliard de fois plus élevée dans des intervalles très courts, jusqu'à 100 flashs par seconde. Ceux-ci détruisent les cristaux après chaque flash. Par conséquent, jusqu'à des centaines de milliers de cristaux d'une protéine doivent être amenés successivement dans le faisceau de rayons X. Chaque flash qui frappe une protéine, juste avant de le détruire, produit un diagramme de dispersion au niveau du détecteur. Ceci est analysé par un logiciel complexe exécuté sur des ordinateurs hautes performances, puis calculé dans une structure. Comme les impulsions sont incroyablement courtes, même des mouvements moléculaires très rapides peuvent être rendus visibles comme au ralenti.

Résolution la plus élevée grâce au détecteur PSI

Le détecteur Jungfrau-16M du SwissFEL est le plus récent et le plus grand détecteur au monde pour l'étude des biomolécules avec un laser à rayons X. Les chercheurs du PSI ont passé plus de cinq ans à développer le détecteur 16-M spécifiquement pour cette application. Il a été achevé en juin 2018. Ensuite, il n'a fallu que deux mois avant de pouvoir démontrer avec succès ses capacités - avec cette première expérience de biomolécule au SwissFEL. "Ce détecteur est quelque chose de spécial, " dit le physicien du PSI Nass. " Il a des performances à faible bruit et une plage dynamique très élevée, et par conséquent, il peut enregistrer une bande passante d'intensités beaucoup plus large. » C'est comme une caméra qui peut traiter de très grandes différences lumière-obscurité. Cette caractéristique est particulièrement importante pour les mesures au SwissFEL en raison de son intensité lumineuse extrêmement élevée.

Outre le détecteur très sensible, les chercheurs en biologie du SwissFEL apprécient la possibilité d'analyser des cristaux beaucoup plus petits que dans un synchrotron. Cet aspect est également intéressant d'un point de vue économique, Hennig trouve, car selon la protéine, trouver une procédure pour faire pousser des cristaux à partir de celle-ci peut prendre beaucoup de temps. "Pour certaines protéines, jusqu'à maintenant, seuls de petits cristaux pouvaient être produits. Nous pouvons maintenant les étudier au SwissFEL. Ainsi, nous économisons un temps énorme qui serait autrement nécessaire à l'optimisation du cristal, donc nous obtenons les résultats plus rapidement."

Pour leadXpro, la collaboration avec le PSI, y compris l'accès au grand centre de recherche SwissFEL, est une situation gagnant-gagnant dans laquelle les domaines d'expertise se complètent parfaitement. Déjà dans cette expérience pilote, un chercheur de leadXpro a cristallisé les protéines et les a préparées pour l'analyse dans l'ordre, alors, de les examiner conjointement avec des scientifiques du PSI au SwissFEL. Hennig ajoute :« Avec nos expériences, nous montrons qu'au SwissFEL, parallèlement à la recherche fondamentale, il est possible de faire de la recherche pharmaceutique appliquée qui profitera aux patients." Un jour, par conséquent, des agents devraient être découverts qui conduisent à des améliorations majeures dans le traitement des maladies - en influençant de minuscules mouvements dans les protéines.