Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) s'apprend rapidement. Aussi vite que les chercheurs mettent des médicaments antiviraux efficaces dans les essais cliniques, le virus évolue, déployant de puissantes mutations de résistance qui rendent le médicament inutile et remettent les chercheurs à la case départ.

Kushol Gupta espère vaincre les défenses du VIH. Professeur adjoint de recherche à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, Gupta a récemment conclu une expérience au laboratoire national d'Oak Ridge (ORNL) du ministère de l'Énergie (DOE) qui, espère-t-il, améliorera les inhibiteurs allostériques de l'intégrase (ALLINI), une nouvelle classe de médicaments anti-VIH qui inhibe la capacité du virus à se reproduire.

« Si nous pouvons garder deux longueurs d'avance sur le virus en anticipant les mécanismes qu'il utilise pour se défendre, nous pouvons créer des médicaments plus efficaces à long terme, " a déclaré Gupta.

Gupta explique que l'enzyme intégrase, qui incorpore l'ADN du virus dans les cellules saines, ne fonctionne que comme une molécule solitaire. Lorsqu'il est lié avec un ALLINI, l'enzyme est forcée de se coller avec d'autres copies de l'intégrase jusqu'à ce qu'elle ne puisse plus fonctionner.

"Les ALLINI provoquent la polymérisation aberrante de l'intégrase, de telle sorte qu'il ne puisse pas fonctionner comme il le fait normalement pendant le cycle de vie viral, " il a dit.

Son projet faisait partie d'une nouvelle collaboration entre l'ORNL et le Brookhaven National Laboratory (BNL). En conjonction avec les données recueillies à partir de la ligne de faisceaux de diffusion des rayons X des sciences de la vie à la source nationale de lumière synchrotron II du BNL, Gupta a utilisé l'instrument biologique de diffusion des neutrons aux petits angles, ou Bio-SANS, ligne de lumière CG3, au High Flux Isotope Reactor (HFIR) de l'ORNL pour étudier le mode d'action, ou comment le VIH évolue pour combattre les ALLINI.

"La ressource spécialisée ici à Oak Ridge est l'une des rares au monde où vous pouvez capturer beaucoup d'informations à travers de nombreux angles de diffusion simultanément, " Gupta a dit, expliquant que la diffusion des neutrons lui permet d'observer les interactions entre le VIH et les ALLINI d'une manière unique et complète.

Parce que les neutrons sont hautement pénétrants et non destructifs, ce sont des sondes puissantes pour étudier en épaisseur, matériaux de matière molle tels que ceux que Gupta étudie.

"Ce que nous avons pu faire en utilisant ces techniques, c'est disséquer la transition de la protéine. Avec cette information, nous obtenons une vision globale de l'évolution de la protéine et de la manière dont le médicament intervient à des étapes très particulières, " il a dit.

Bien que les ALLINI n'en soient qu'à la première phase des essais cliniques, il y a déjà eu plusieurs cas de souches de VIH résistantes à ALLINI en laboratoire.

"Maintenant que nous avons une meilleure compréhension du mode d'action du médicament, nous pouvons mieux corréler différents chémotypes - différents échafaudages chimiques dans les médicaments en cours de développement - aux effets souhaités, " a déclaré Gupta. "Cela nous guidera vers des médicaments qui non seulement atteignent ces effets de manière très efficace, mais aussi ceux qui peuvent naviguer et éviter complètement le problème de la mutation de résistance. »