Les opioïdes sont de puissants analgésiques qui agissent sur le cerveau, mais ils ont une gamme d'effets secondaires nocifs, y compris la dépendance. Des chercheurs du Max Planck Institute of Biochemistry (MPIB) en collaboration avec des chercheurs de la Medical University of Innsbruck, L'Autriche, Université d'Innsbruck, et la Lewis Katz School of Medicine de l'Université Temple (LKSOM), ont développé un outil qui donne des informations plus approfondies sur la réponse du cerveau aux opioïdes. En utilisant la spectrométrie de masse, ils ont déterminé les changements des modèles de phosphorylation des protéines - les commutateurs moléculaires des protéines - dans cinq régions différentes du cerveau et les ont attribués aux effets souhaités et indésirables du traitement aux opioïdes. leurs résultats, qui sont publiés dans la revue Science , ouvrira la voie à l'identification de nouvelles cibles médicamenteuses et à la conception d'une nouvelle classe d'analgésiques avec moins d'effets secondaires.

La participation de l'équipe LKSOM à cette recherche a été dirigée par Lee-Yuan Liu-Chen, Doctorat., Professeur de pharmacologie au Center for Substance Abuse Research. D'autres chercheurs contribuant à l'étude de LKSOM sont Chongguang Chen, un technologue de recherche et Yi-Ting Chiu, un ancien stagiaire postdoctoral, dans le groupe du Dr Liu-Chen au Center for Substance Abuse Research.

Les cascades de signaux utilisées par les cellules pour répondre aux stimuli externes ressemblent à la chaîne de commandement d'une entreprise. Activation d'un récepteur, qui agit en tant que chef d'entreprise, donne des instructions à d'autres protéines à l'intérieur des cellules, qui agissent comme des groupes de subordonnés. Cette information est ensuite transmise aux niveaux inférieurs de la structure organisationnelle via des cascades de signaux d'autres protéines en interaction. Comme les employés qui effectuent différentes tâches pour faire fonctionner une entreprise, les protéines sont les machines moléculaires qui assurent la majorité des fonctions dans les cellules. Dans les cellules, les instructions sont transmises à d'autres protéines en modifiant la fonction de ces « employés cellulaires ». Une façon de changer la fonction est par " phosphorylations - la fixation d'une molécule de phosphate aux protéines. En analysant tous les commutateurs moléculaires en même temps, l'activité des voies de signalisation dans les cellules ou un organe peut être déterminée. L'étude de cette chaîne de commandement donne un aperçu plus précis des processus en cours dans les cellules que l'étude de l'ADN, le "plan" génétique, qui est presque identique dans toutes les cellules.

Aperçu des activités protéiques

Chercheurs du laboratoire du directeur du MPIB et co-auteur de l'étude, Matthias Mann, utiliser la spectrométrie de masse - une méthode qui détermine l'identité et la quantité de protéines dans un échantillon - pour décrire les schémas de phosphorylation de milliers de protéines dans de nombreux échantillons d'organes, un terme inventé comme phosphoprotéomique. Dans la récente étude, ils ont analysé l'activation des voies de signalisation dans différentes régions du cerveau, répondre aux médicaments de type opioïde. Pour atteindre cet objectif, les chercheurs ont utilisé une méthode récemment développée appelée EasyPhos.

Pour comprendre comment fonctionnent les médicaments comme les opioïdes, les chercheurs doivent connaître leur influence sur le cerveau. "Avec la phosphoprotéomique, nous pouvons en analyser plus de 50, 000 sites de phosphorylation à la fois et obtenez un instantané de toutes les voies actives dans les échantillons de cerveau pendant cette période. Nous en avons trouvé plus de 1, 000 changements après exposition à un médicament de type opioïde, montrant un effet global de ces médicaments sur la signalisation dans le cerveau, " dit Jeffrey Liu, l'auteur principal de l'étude. Les méthodes précédentes ne pouvaient pas capturer les phosphorylations des protéines à une échelle comparable et manquaient de nombreuses voies de signalisation importantes qui étaient activées ou désactivées.

La phosphoprotéomique, un outil polyvalent

« Dans notre étude, nous avons examiné l'activation des voies dans le cerveau qui sont responsables des effets souhaités des opioïdes comme les analgésiques. En revanche, l'activation parallèle d'autres voies provoque des effets secondaires indésirables", dit Liu. Les chercheurs ont utilisé la phosphoprotéomique pour mesurer l'activité de ces voies bénéfiques et causant des effets secondaires. Christoph Schwarzer de la faculté de médecine d'Innsbruck, qui a collaboré avec Liu et Mann pour cette étude, concentre ses recherches sur ces cascades de signalisation activées par les opioïdes dans le cerveau. Lors du développement de nouveaux médicaments, ces données peuvent être utilisées pour identifier des substances potentielles qui offrent de forts avantages thérapeutiques et ont peu d'effets secondaires. En outre, cette étude montre également la promesse de réduire les effets secondaires en interférant avec les cascades de signaux. Cette étude introduit donc un nouveau concept de thérapie à base d'opioïdes. Les médicaments actuels de la famille des opioïdes sont de puissants analgésiques mais conduisent rapidement à une dépendance. Ainsi, il existe un besoin urgent de nouveaux opioïdes non addictifs.

Imaginer les protéines du cerveau comme une entreprise, la phosphoprotéomique permet aux chercheurs de suivre l'activité de tous les employés à la fois au lieu de se concentrer sur quelques-uns. La spectrométrie de masse peut être un outil puissant pour étudier les cibles médicamenteuses dans le cerveau ou d'autres organes. L'expert en spectrométrie de masse Matthias Mann dit, « L'épidémie actuelle de décès liés aux opioïdes aux États-Unis est un exemple choquant des conséquences potentielles des médicaments sur ordonnance avec des effets secondaires importants comme la dépendance. Avec la spectrométrie de masse, nous pouvons avoir une vue globale des effets des médicaments et rationaliser le développement de nouveaux médicaments avec moins d'effets secondaires. » Mann explique que la conception de nouveaux médicaments n'est qu'une des nombreuses applications potentielles de la phosphoprotéomique et prédit que la méthode peut également être utilisée générer des connaissances sur la façon dont les cellules utilisent leurs chaînes de commandement pour traiter l'information et les effets sur les médicaments dans d'autres organes.

Le groupe du Dr Liu-Chen a effectué des expériences de comportement en utilisant deux médicaments et a découvert qu'ils ont des effets analgésiques similaires, mais des niveaux d'effets secondaires très différents. Les cerveaux des animaux traités avec les deux médicaments ont été analysés par MPIB pour les différences phosphoprotéomiques, qui se sont avérées appartenir à quelques voies de signalisation. L'inhibition de l'une des voies identifiées a considérablement réduit certains des effets secondaires.