La découverte par Alexander Fleming de la pénicilline, le premier antibiotique naturel au monde, est connue comme une histoire de sérendipité :une boîte de Pétri faisant pousser des bactéries a été contaminée par des moisissures, qui sécrète une substance pour éloigner les bactéries. La leçon apprise est que la science peut profiter des rencontres fortuites pour changer le monde.

Mais peut-être que les scientifiques qui ont suivi les traces de Fleming auraient dû prêter plus d'attention à un aspect central de sa découverte :qu'elle dépendait de la relation entre des concurrents microscopiques se battant pour l'espace.

Les chercheurs de l'Université du Wisconsin-Madison collaborent entre les collèges et les départements pour réapprendre les leçons de la pénicilline. Ils dépassent une époque où les microbes étaient cultivés seuls à la recherche de nouveaux antibiotiques en faisant pousser différentes espèces ensemble. Leur objectif est de stimuler les défenses naturelles contre de vieux ennemis, comme ce qui s'est passé lorsque la moisissure penicillium a attaqué les bactéries staphylocoques dans les cultures de laboratoire de Fleming. Ces techniques de coculture visent à recréer des aspects d'écosystèmes réels pour stimuler l'action des capacités antibiotiques dormantes et cachées.

Après des années d'amélioration de cette méthode relativement nouvelle, des scientifiques de la UW-Madison School of Pharmacy et du College of Agricultural and Life Sciences ont découvert le nouvel antibiotique keyicine, une démonstration de l'efficacité de la technique. Les chercheurs affirment que cette découverte n'aurait pas été possible sans une collaboration inter-universitaire remontant à près d'une décennie.

Les microbes qui nous donnent la plupart de nos antibiotiques ne poussent jamais seuls dans la nature. Pourtant, ils ont ce luxe dans le laboratoire, où les scientifiques cultivent des bactéries ou des champignons de manière isolée pour les étudier un à la fois. De nombreux antibiotiques salvateurs ont été découverts dans ces conditions. Mais au fil du temps, ces découvertes ont diminué, tandis que les agents pathogènes ont commencé à développer une résistance aux médicaments existants.

"Le puits s'était tari, " dit Tim Bugni, un chimiste de formation et professeur de pharmacie à l'UW-Madison qui était l'auteur principal de l'article annonçant la keyicine, publié en 2017. « Dans les années 90, la plupart des sociétés pharmaceutiques ont abandonné ce domaine de recherche. À partir de 2000, la génomique a vraiment commencé à décoller."

L'ère génomique a révélé une opportunité alléchante :le séquençage de l'ADN a montré que de nombreuses bactéries possédaient une mine de gènes pour fabriquer de nouveaux antibiotiques. Ils n'ont tout simplement jamais été activés. Même les conditions de laboratoire les plus créatives ne pourraient pas inciter les microbes à puiser dans cet arsenal de nouveaux produits chimiques.

Lorsque Bugni est arrivé à UW-Madison en 2009, il a rapidement commencé à travailler avec Cameron Currie, professeur de bactériologie. Les deux partageaient un intérêt pour les partenariats entre les microbes et les animaux et pour la recherche sur les antibiotiques.

"Beaucoup de ces capacités génétiques silencieuses pour produire des composés antimicrobiens sont liées au rôle écologique qu'elles jouent, " dit Currie, un co-auteur de l'article keyicin. Le professeur de pharmacie Lingjun Li a également contribué aux travaux, qui était dirigé par l'ancien étudiant diplômé de Bugni, Navid Adnani. Collaborateurs à l'Université du Minnesota, Yumanity Therapeutics et Bruker Daltonics ont également contribué.

"Étant donné que la production d'antibiotiques est énergétiquement coûteuse pour les bactéries, s'ils les utilisent dans un cadre écologique, pour inhiber un agent pathogène ou un compétiteur, il est logique d'un point de vue évolutif de ne le faire que lorsqu'ils reçoivent un signal de l'organisme cible, au lieu de le lancer continuellement, " dit Currie.

En théorie, un microbe concurrent fournit ce signal manquant. En réponse à la menace, les bactéries activent leurs gènes autrefois silencieux, pomper un antibiotique jusqu'alors inconnu. Les chercheurs ont découvert la keyicine lorsque la bactérie Micromonospora a été confrontée à Rhodococcus. Heures supplémentaires, la keyicine produite par Micromonospora l'a aidé à reprendre la culture.

Les deux souches de bactéries sont venues de l'océan, où ils sont associés aux invertébrés. Une partie importante des antibiotiques existants a été découverte dans des bactéries qui vivent dans le sol. Mais la poursuite des travaux avec ces bactéries terrestres a permis de découvrir les mêmes médicaments encore et encore. Bugni, spécialisé dans les microbes marins, dit que puiser dans cet écosystème relativement inexploré donne aux scientifiques une meilleure chance d'éviter ce "problème de redécouverte, " qui empoisonne la recherche sur les antibiotiques.

"Il y a beaucoup de diversité bactérienne inexplorée dans le milieu marin, " dit Bugni.

Le travail de coculture est financé par une subvention du Centre d'excellence pour la recherche translationnelle des National Institutes of Health. David Andes, professeur et chef des maladies infectieuses à la faculté de médecine et de santé publique de l'Université du Wisconsin, dirige la subvention, dont Currie et Bugni sont membres. Alors que Bugni se concentre sur les bactéries marines, Currie se spécialise dans les microbes associés aux insectes sur terre.

L'équipe évalue la keyicine pour son potentiel thérapeutique chez les animaux. (La plupart des nouveaux antibiotiques sont confrontés à des obstacles considérables pour être utilisés chez l'homme, mais seules d'autres recherches le diront.) En attendant, les chercheurs disent que la preuve de concept fournie par la découverte de la keyicine suggère que la coculture continuera à fournir davantage de nouveaux candidats antibiotiques.

Cette approche nécessite des évolutions, biologique, expertise chimique et médicale orientée vers un problème de plus en plus complexe.

"Ce genre de travail interdisciplinaire est absolument essentiel pour réussir dans ce domaine, " dit Currie.