À mesure que les scientifiques découvrent quels gènes sont à l'origine des maladies, ils poursuivent la prochaine question logique :les technologies d'édition de gènes peuvent-elles être développées pour traiter ou même guérir ces maladies ? Une grande partie de cet effort s'est concentrée sur le développement de technologies telles que CRISPR-Cas9, un système à base de protéines.

Sur le campus du Scripps Research Institute en Floride, le chimiste Matthew D. Disney, Doctorat., a adopté une approche différente, développer un outil basé sur de petites molécules qui agit sur l'ARN pour supprimer sélectivement certains produits géniques.

L'outil de suppression de Disney ouvre la possibilité de créer des médicaments qui peuvent être pris commodément sous forme de pilules pour corriger les maladies génétiques - en détruisant les produits génétiques toxiques, et en contrôlant chimiquement les mécanismes de défense de l'organisme. Le papier, "Recrutement ciblé par une petite molécule d'une nucléase à l'ARN, " a été publié en ligne par le Journal de l'American Chemical Society .

« Ces études, comme beaucoup de science, étaient en préparation depuis une dizaine d'années. Nous sommes très impatients de voir comment cette première application évolue, ", dit Disney. "Cette recherche montre en outre que l'ARN est en effet une cible viable pour fabriquer des médicaments."

Les ARN représentent un groupe diversifié de molécules au sein des cellules qui agissent comme les ouvriers des cellules, en train de lire, réguler et exprimer les instructions génétiques de l'ADN. Dans nos cellules, Les ARN sont constamment en mouvement. Ils s'assemblent, ils s'acquittent de leurs fonctions, puis ils sont brisés pour être recyclés par des enzymes dégradant l'ARN, qui sont des ciseaux chimiques qui séparent d'autres molécules.

Alors qu'environ 2% de notre génome code pour des protéines, 70 à 80 pour cent du génome est transcrit en ARN, offrant potentiellement des cibles significativement plus médicamentables, dit Disney. Jusque récemment, cependant, la plupart des chercheurs considéraient les ARN comme non médicamenteux, en raison de leur petite taille et de leur manque relatif de stabilité.

L'innovation de Disney attache une molécule semblable à un médicament - une molécule conçue pour se lier de manière précise et sélective à un ARN spécifique - à une enzyme commune de dégradation de l'ARN. Le complexe petite molécule/enzyme est conçu pour s'accrocher au produit génique indésirable et le détruire. Disney a nommé la technologie RIBOTAC, abréviation de "chimères ciblant la ribonucléase".

Pour tester la technologie RIBOTAC, Disney a choisi pour son enzyme de dégradation de l'ARN RNase L, qui est un élément essentiel de la réponse immunitaire antivirale humaine. Présent en petites quantités dans chaque cellule, la production de RNase L augmente généralement lors d'une infection virale pour détruire l'ARN viral et vaincre la maladie.

Pour l'autre partie du complexe RIBOTAC, sa molécule semblable à un médicament, Disney a choisi Targaprimir-96, une molécule conçue par son laboratoire en 2016 pour se lier à un oncogène microARN connu pour stimuler la prolifération des cellules cancéreuses, en particulier dans le cancer du sein triple négatif difficile à traiter, miARN-96.

La destruction de l'oncogène a conduit à un réveil du programme d'autodestruction inné de la cellule cancéreuse, via une augmentation du gène FOXO1, qui a finalement provoqué la mort des cellules malignes, dit Matthew G. Costales, premier auteur de l'article et étudiant diplômé du laboratoire Disney.

"Ancrer nos précédents travaux avec Targaprimir-96 au recrutement ciblé de la RNase L, nous avons pu programmer l'approche RIBOTACs pour ne dégrader que les cellules qui expriment fortement l'oncogène miARN-96, permettant ainsi à FOXO1 de signaler la destruction sélective des cellules cancéreuses du sein triple négatives, " dit Costales.

Éveiller la capacité du corps à tuer son propre cancer en exploitant le système de dégradation de l'ARN des cellules offre une nouvelle approche pour attaquer le cancer, dit Disney. La technologie RIBOTAC a potentiellement de larges applications pour le cancer et d'autres maladies génétiques, il dit.

"Je pense que ce n'est que la pointe de l'iceberg de la façon dont cette approche sera finalement appliquée, " dit Disney.

Le laboratoire de Disney a passé de nombreuses années à développer une méthode de calcul appelée Inforna pour faire correspondre les ARN avec une stabilité et une structure adéquates à de petits, molécules semblables à des médicaments capables de s'y lier. Sa technique a conduit au développement du Targaprimir-96 et de plusieurs autres composés modificateurs de la maladie, dont certains se dirigent maintenant vers le développement clinique.

« Comme on sait maintenant que l'ARN est un facteur clé dans presque toutes les maladies, l'optimisation de cette approche qui transforme les défenses naturelles d'une cellule vers la destruction des ARN pathogènes est probablement largement applicable. Nous nous concentrerons au laser sur les maladies pour lesquelles il n'existe aucun remède connu et qui ont un mauvais pronostic, tels que les cancers difficiles à traiter et les maladies génétiques humaines incurables, " dit Disney. "Je suis ravi de voir où nous et d'autres prenons finalement cela."