Les protéines Ras sont des commutateurs moléculaires qui décident si et quand les cellules se divisent à l'intérieur de notre corps. Une altération de leur fonction peut entraîner la formation d'une tumeur. Le processus d'activation et de désactivation des protéines a été observé en détail par une équipe de recherche dirigée par le professeur Dr. Klaus Gerwert du département de biophysique de la Ruhr-Universität Bochum (RUB) ; en utilisant une combinaison de méthodes, l'équipe a confirmé l'hypothèse selon laquelle le partenaire de liaison de Ras sous sa forme liée ne contient aucun atome d'hydrogène dans les groupes phosphate. Le renommé Journal de chimie biologique a publié le rapport comme article de couverture le 16 mars, 2018.

Causes possibles de cancer

Les protéines Ras fonctionnent comme de petits interrupteurs :selon qu'elles sont liées au guanosine triphosphate (GTP) ou au guanosine diphosphate (GDP), ils sont soit allumés, soit éteints. La liaison GTP déclenche des voies de signalisation complexes qui mènent au noyau où elles initient la division cellulaire. Ensuite, Les protéines Ras sont désactivées en clivant un groupe phosphate de la molécule de guanosine triphosphate liée et en générant du guanosine diphosphate.

Si ce processus est inhibé, par exemple en raison de mutations de la protéine Ras, Ras reste dans son état actif, et la division continue des cellules peut conduire à la formation d'une tumeur. "Plus de 30% de toutes les tumeurs sont porteuses d'une mutation de la protéine Ras, " explique le Dr Daniel Mann de l'équipe de recherche. " Par conséquent, la réaction de clivage du GTP dans Ras est la clé pour comprendre de nombreux types de cancer."

Combien d'atomes d'hydrogène ?

Afin de comprendre les réactions de clivage du GTP dans Ras, les chercheurs ont besoin d'une image précise du point de départ, c'est-à-dire qu'ils doivent savoir à quoi ressemble le GTP lié à Ras. Cela inclut la question de savoir si les trois groupes phosphate de la molécule GTP contiennent des atomes d'hydrogène, puisqu'ils fonctionnent comme des acides et, par exemple, porter un atome d'hydrogène lorsqu'il est dissous dans l'eau.

Cependant, il n'est pour la plupart pas possible de mesurer directement l'hydrogène à l'aide de méthodes classiques telles que la cristallographie aux rayons X. Il existe une différence considérable entre les réactions chimiques du clivage du GTP avec ou sans hydrogène lié. Il a été généralement supposé que les groupes phosphate de Ras liés au GTP sont exempts d'atomes d'hydrogène. Cette hypothèse n'est cependant pas basée sur des mesures directes, mais sur l'interprétation des changements dans les spectres de résonance magnétique infrarouge et nucléaire mesurés.

Hypothèse commune mise en doute

Des analyses récentes de diffraction de neutrons de l'analogue GTP GppNHp ont suscité des doutes sur cette hypothèse universellement acceptée. Dans le processus, des preuves ont émergé que le GTP pourrait contenir des atomes d'hydrogène après tout. "Cela a remis en cause toutes les notions de clivage GTP à ce jour, ", explique le professeur assistant Dr Carsten Kötting.

Films 3D à résolution subatomique

Les chercheurs de la RUB ont effectué d'autres mesures, afin d'enregistrer à la fois les spectres infrarouges du GppNHp déployé en diffraction neutronique et les spectres du GTP naturel à Ras. Ainsi, il a été possible de faire une comparaison directe avec la diffraction des neutrons, ainsi qu'une comparaison avec un environnement qui ressemble à celui de la cellule humaine. « Les données infrarouges mesurées nous permettent de décoder les réactions moléculaires à la plus haute résolution temporelle et spatiale, " précise Klaus Gerwert. " Cependant, l'information est codée dans des spectres infrarouges et est donc difficile à interpréter."

Les chercheurs de la RUB déploient un procédé de décodage qui facilite le calcul de données expérimentales telles que les spectres infrarouges et les spectres de spin nucléaire recueillis grâce à des simulations couplées mécanique quantique/mécanique moléculaire. « Si les spectres calculés correspondent aux spectres mesurés expérimentalement, nous pouvons traduire les chiffres que nous avons mesurés dans les expériences en films tridimensionnels, " dit Daniel Mann.

Hypothèse confirmée

Les films ont une résolution inférieure au dixième du diamètre atomique. « Ces résultats précis nous ont permis de déterminer enfin l'état de protonation précis du GTP lié aux protéines Ras :les groupements phosphate du GTP ne portent en effet aucun atome d'hydrogène, " conclut Klaus Gerwert.