Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont déterminé comment la région désordonnée d'une protéine sert de rhéostat moléculaire pour aider à réguler la survie des cellules.

Le drame de la survie se joue des millions de fois chaque jour dans les cellules de tout le corps. Les résultats ont des conséquences à long terme sur la santé et le bien-être humains, puisque le système de surveillance est chargé d'éliminer les cellules inutiles et indésirables, y compris les cellules cancéreuses. Jusqu'à maintenant, cependant, les scientifiques ne comprenaient pas comment le mécanisme impliqué dans ce processus surveille les conditions cellulaires. Les résultats apparaissent aujourd'hui sous la forme d'une publication en ligne avancée dans la revue Nature Chimie Biologie .

La recherche a porté sur la protéine Bcl-xL, un membre de la famille de protéines Bcl-2 qui favorise la survie cellulaire et inhibe la mort cellulaire programmée (apoptose) lorsque les cellules sont saines. Des recherches antérieures de St. Jude ont montré que Bcl-xL favorise la survie cellulaire en se liant et en inhibant l'activité de p53 et d'autres protéines qui entraînent l'apoptose. Bcl-xL est couramment surexprimé dans le cancer pour empêcher la capacité naturelle d'une cellule à subir l'apoptose.

En s'appuyant sur les recherches d'autres scientifiques, Les chercheurs de St. Jude ont identifié comment une région non structurée ou intrinsèquement désordonnée (IDR) dans Bcl-xL offre une plus grande flexibilité pour surveiller les conditions et déterminer le destin des cellules. Les chercheurs ont montré que, tout comme les rhéostats peuvent être ajustés pour assombrir ou éclairer une pièce en réponse à des conditions changeantes, la modification chimique, ou d'ajustement, de l'IDR Bcl-xL déplace l'équilibre du blocage à la promotion de l'apoptose.

"Les protéines comprennent souvent des régions structurées et non structurées, appelées régions intrinsèquement désordonnées, " a déclaré l'auteur correspondant Richard Kriwacki, Doctorat., membre du département de biologie structurale de St. Jude. "Cette étude révèle comment une région intrinsèquement désordonnée dans une protéine peut jouer un rôle régulateur en agissant comme un capteur de ce qui se passe dans l'environnement cellulaire pour restreindre ou favoriser l'apoptose.

"Cette recherche approfondit notre compréhension d'un mécanisme de base qui contrôle le destin des cellules, " il a dit.

Les chercheurs ont utilisé la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) et d'autres tests pour déterminer comment la modification de l'IDR de la protéine influençait la survie cellulaire.

Par exemple, les chercheurs ont rapporté que "l'ajustement" d'un acide aminé dans la boucle Bcl-xL intrinsèquement désordonnée par l'attachement chimique d'un groupe phosphate - semblable à l'ajustement du bouton régulateur d'un rhéostat - a encouragé l'apoptose. Un tel marquage est appelé phosphorylation. Le groupe phosphate favorise la liaison de l'IDR au site de liaison p53 sur Bcl-xL. L'interaction bloque non seulement la liaison p53, mais les résultats de RMN ont révélé qu'il déforme et affaiblit également la liaison Bcl-xL des protéines BH3, lequel, avec p53, peut déclencher l'apoptose.

"La spectroscopie RMN a fourni des informations essentielles pour comprendre le mécanisme qui aide à contrôler les décisions relatives au destin des cellules, " a déclaré Kriwacki. " Les images au niveau atomique de la RMN nous ont permis de suivre comment la modification de la région intrinsèquement désordonnée de Bcl-xL a conduit à des niveaux accrus de protéines pro-apoptotiques (protéines p53 et BH3) pour entraîner la mort cellulaire programmée.

"L'évolution des IDR internes au sein de Bcl-xL et Bcl-2 permet aux protéines de répondre de manière flexible à divers signaux apoptotiques, affiner leurs fonctions de régulation, " dit-il. " Modifications des régions intrinsèquement désordonnées, en réponse à différents facteurs de stress dans l'environnement, sont un moyen d'adapter l'activité anti-apoptotique de Bcl-xL et Bcl-2 aux conditions cellulaires changeantes."

Par exemple, les agents chimiothérapeutiques favorisent la phosphorylation de l'IDR de Bcl-2 et améliorent la mort cellulaire. « Cela met en évidence le rôle du type de réglage fin de la réglementation décrit dans cet article dans le traitement du cancer, " a déclaré Kriwacki.