La génération d'un mélange métabolique de phase I d'un médicament est suivie d'une séparation chromatographique des métabolites. Une scission dirige l'éluant vers MS pour l'identification des composés et vers le nanofractionnement sur une plaque de 384 puits pour les essais biologiques. Finalement, un chromatogramme d'essai biologique est reconstruit et une comparaison avec des données MS obtenues en parallèle est effectuée. Crédit :Jeroen Kool
Un nouvel article de recherche original (et disponible gratuitement) par Barbara M. Zietek et al., maintenant disponible en avant-première sur Découverte SLAS En ligne, présente un jeûne, méthodologie robuste et précise pour corréler l'identité du composé à la puissance des inhibiteurs du CYP1A2 dans les mélanges métaboliques.
La méthodologie est centrée sur une plate-forme de nanofractionnement en ligne dans laquelle un mélange métabolique est séparé par chromatographie, suivi d'une analyse parallèle en ligne par spectrométrie de masse (SM) et d'un nanofractionnement en ligne sur des plaques à puits de microtitrage à haute densité qui sont ensuite directement exposées à un essai biologique.
La corrélation des chromatogrammes de bioactivité reconstruits avec les données MS permet l'identification directe de composés ayant des propriétés inhibitrices vis-à-vis des enzymes CYP1A2, indiquant des interactions médicamenteuses impliquant le CYP. D'une manière similaire, la méthodologie peut être mise en œuvre dans le dosage de mélanges métaboliques pour d'autres CYP pertinents pour la découverte de médicaments. À côté du profilage métabolique Met-ID traditionnel, l'approche présentée dans ce nouvel article fournit des profils directs de la contribution relative de chaque métabolite à l'activité dosée, dans ce cas, l'inhibition du CYP1A2.
Les interactions médicamenteuses causées par l'inhibition des enzymes CYP450 (ou CYP) peuvent entraîner des effets indésirables graves chez les patients. Ces propriétés inhibitrices peuvent être présentées par les composés parents et par leurs métabolites. Ensemble, les propriétés d'un ou plusieurs métabolites peuvent l'emporter sur les bénéfices d'un candidat médicament, conduisant ainsi à son échec dans la phase de développement du médicament ou à son retrait du marché pharmaceutique après son introduction.
Dans les années récentes, les augmentations de l'attrition des médicaments (candidats) sont particulièrement observées dans les derniers stades du développement des médicaments. Ce processus peut être amélioré en mettant en œuvre de nouvelles méthodes de criblage qui évaluent rapidement les propriétés biologiques/biochimiques et les corrélent directement aux identités composées. Cela peut rapidement fournir des profils de propriétés pharmacocinétiques d'un médicament et de ses métabolites ainsi que leurs propriétés biologiques et peut être réalisé par la méthodologie présentée dans cet article.
