La modification chimique des sous-unités d'ADN contribue à la régulation de l'expression des gènes. Des chercheurs de la Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) à Munich ont maintenant déchiffré une nouvelle voie capable de réactiver des gènes ainsi réduits au silence, tout en évitant le risque d'endommager l'ADN.

Dans les organismes multicellulaires, chaque cellule contient le complément complet de l'information génétique caractéristique de l'espèce particulière. Cependant, dans une cellule donnée, seul un sous-ensemble de cette bibliothèque de gènes complète est réellement exprimé - et c'est cette sélectivité qui donne naissance à divers types de cellules avec des fonctions spécifiques. Au niveau de l'ADN lui-même, de simples modifications chimiques de ses sous-unités peuvent déterminer quels gènes sont actifs et lesquels sont désactivés. Mais la régulation des gènes doit aussi être flexible, qui exige que l'activation et l'inactivation des gènes soient réversibles. Ceci implique donc qu'il doit également être possible de supprimer de telles modifications de l'ADN. Les chercheurs du LMU dirigés par le professeur Thomas Carell ont maintenant décrit un nouveau mécanisme de réactivation de gènes silencieux qui, contrairement à d'autres voies connues, ne conduit pas à la génération d'intermédiaires potentiellement délétères. Les nouvelles découvertes paraissent dans la revue Nature Chimie Biologie .

La méthylation de l'un des quatre éléments de base présents dans l'ADN - la base nucléotidique connue sous le nom de cytidine - joue un rôle important dans la régulation de l'activité des gènes. La fixation d'un groupe méthyle (CH3) à la cytidine non méthylée la convertit en 5-méthylcytidine, qui est connu pour bloquer l'activité des gènes. "Cela soulève la question de savoir comment la cellule peut inverser cette modification inactivante pour restaurer le gène à son état antérieur, " dit Carell. Afin de réactiver le gène méthylé, le groupe méthyle doit être éliminé. Jusqu'à maintenant, il a été supposé que la cytidine méthylée doit être excisée de l'ADN et remplacée par la forme non méthylée de la base. Ceci cependant, est un processus risqué, car cela nécessite de couper un ou même les deux brins d'ADN - et à moins d'être réparé rapidement, Les cassures d'ADN peuvent avoir de graves conséquences pour la cellule.

"Nous avons maintenant montré dans des cellules souches embryonnaires de souris qu'il existe un autre mode de déméthylation qui évite toute rupture dans la continuité du brin d'ADN, " dit Carell. Dans cette voie, le groupe méthyle attaché est oxydé par voie enzymatique pour donner naissance à la 5-formylcytidine, que l'équipe de Carell a détectée pour la première fois dans des cellules souches de souris en 2011. Ils ont maintenant utilisé des isotopes stables pour marquer la 5-formylcytidine dans les cellules souches et ont montré qu'elle est rapidement convertie en cytidine non méthylée. "Ce mécanisme permet ainsi aux cellules de réguler l'activité des gènes au niveau de l'ADN sans courir le risque que l'ADN soit endommagé au cours du processus, " explique Carell. Les auteurs de la nouvelle étude pensent que cette voie pourrait également présenter un intérêt médical, car il peut fournir un moyen de reprogrammer les cellules souches de manière ciblée. Une telle méthode ouvrirait à son tour de nouvelles perspectives en médecine régénérative.