Des chercheurs du California Institute of Technology ont développé une approche pour surmonter un obstacle majeur dans le test de nouvelles cibles médicamenteuses. La recherche est rapportée dans un article du 24 novembre dans le Journal de chimie biologique .

Les protéines intégrées dans les membranes cellulaires sont des cibles potentielles pour les médicaments destinés à traiter un certain nombre de maladies, des maladies infectieuses aux cancers. Les protéines membranaires (qui comprennent les transporteurs, chaînes, et récepteurs) sont les cibles de près de 70 pour cent des médicaments approuvés par la FDA.

Cependant, il est notoirement difficile pour les chercheurs de produire en laboratoire des protéines membranaires en quantités suffisantes pour pouvoir les purifier et mener des expériences avec des médicaments potentiels. Les professeurs Thomas F. Miller III et William M. Clemons Jr. du Département de chimie et de génie chimique de Caltech se sont demandé s'il existait un moyen d'aider les chercheurs confrontés à ce problème.

"Notre motivation pour ce projet est vraiment née d'une frustration face à ce problème général, c'est-à-dire que les protéines membranaires sont très difficiles à produire à grande échelle à des fins expérimentales, " dit Clemons.

Pour produire des protéines d'intérêt, les chercheurs insèrent généralement le gène codant pour la protéine dans une lignée cellulaire de laboratoire, comme E. coli; ce processus est appelé surexpression hétérologue d'une protéine. Mais les protéines membranaires ne sont généralement surexprimées qu'en très petites quantités, pour des raisons encore mal comprises jusqu'à présent. Les chercheurs individuels passent parfois des années à essayer de modifier leurs protéines d'intérêt de manière à les rendre plus efficacement exprimées en laboratoire.

"Les gens ne font que chasser dans le noir pour, espérons-le, trouver quelque chose qui fonctionne mieux afin qu'ils puissent obtenir suffisamment de protéines pour effectuer leurs études, " a déclaré Miller. " De nouveaux outils sont nécessaires pour améliorer rationnellement cela, pour le faire d'une manière plus ciblée."

Pour voir s'il y avait des principes généraux qui pourraient guider les tentatives d'amélioration de l'expression des protéines membranaires, Clemons et Miller et leurs étudiants diplômés Michiel J.M. Niesen et Stephen S. Marshall se sont concentrés sur une étape spécifique du processus :le moment où une cellule insère réellement une protéine nouvellement synthétisée dans la membrane.

L'efficacité de l'insertion, c'est-à-dire la fraction de temps pendant laquelle une protéine est insérée correctement dans la membrane - dépend de la séquence d'acides aminés de la protéine. L'équipe a développé une méthode de simulation informatique pour prédire comment un changement dans la séquence affecterait l'efficacité de l'insertion.

Dans la nouvelle étude, l'équipe a testé comment cette efficacité prédite était liée à l'expression des protéines en laboratoire. L'équipe a systématiquement produit de nombreuses variantes d'une protéine particulière et a utilisé l'algorithme pour prédire l'efficacité d'insertion membranaire de chaque variante. Ensuite, les chercheurs ont quantifié la quantité de protéines produites. Comme ils l'avaient supposé, amélioration de l'efficacité d'insertion corrélée à un meilleur rendement en protéines.

Désormais, les chercheurs intéressés par l'étude d'une protéine membranaire particulière peuvent utiliser ces outils de simulation pour prédire les modifications qu'ils doivent apporter à leur séquence protéique afin de produire la protéine membranaire en laboratoire. Il y a des mises en garde :si une protéine particulière dans un type cellulaire particulier est sujette à des inefficacités à d'autres étapes de sa synthèse en plus de l'insertion membranaire, alors la nouvelle méthode peut ne pas aider. Mais les chercheurs sont convaincus que la méthode offre une voie à suivre pour de nombreux chercheurs sur les protéines membranaires qui luttent pour exprimer leurs protéines.

"Nous pensons que les outils que nous avons développés ici ont le potentiel de vraiment révolutionner l'expression des protéines membranaires, " a déclaré Clemons. " Il y a encore des choses que nous devons faire pour bien comprendre que, mais cet article démontre que le potentiel est là."

Les chercheurs font maintenant équipe avec d'autres pour mettre ces outils à profit.

« Il existe de nombreuses cibles de protéines membranaires qui sont d'une réelle importance et d'une réelle valeur à des fins pharmaceutiques et de conception de médicaments, " Miller a dit " Si nous pouvons aider les gens en mettant une cible insaisissable à portée de main, ce serait une grande victoire."