Les médicaments à base d'anticorps ont longtemps été un pilier du traitement de nombreuses affections, en particulier le cancer et les maladies auto-immunes, mais il peut encore être possible d'améliorer ces thérapies. Une étude A*STAR a révélé que les modifications apportées à une partie des anticorps qui sont souvent négligées par les ingénieurs en protéines et les sociétés pharmaceutiques peuvent avoir des effets dramatiques sur la liaison de la cible et le rendement de fabrication.
Un anticorps est constitué de quatre chaînes polypeptidiques :deux chaînes « lourdes » forment la forme en Y de la molécule, et deux chaînes « légères » sont assises à leurs côtés. À ce jour, la plupart des techniques de modification dans la conception d'anticorps thérapeutiques se sont concentrées sur les chaînes lourdes. Les chaînes légères étaient généralement considérées comme moins importantes, même s'il a été démontré qu'ils sont également impliqués dans la liaison des molécules cibles, et que les régions « cadre » des chaînes légères fournissent un support structurel pour permettre le contact avec la cible.
Pour évaluer l'importance de la chaîne légère dans la performance des anticorps, une équipe dirigée par Samuel Ken-En Gan du A*STAR Bioinformatics Institute et du laboratoire p53 a supprimé deux acides aminés dans la région charpente de la chaîne légère du trastuzumab, un médicament anticorps pour le traitement du cancer du sein, vendu sous la marque Herceptin. Soit la suppression seule, les chercheurs ont trouvé, conduit à une réduction de la sécrétion d'anticorps à partir d'un système de culture cellulaire recombinante, bien qu'il n'ait pas gravement affecté la capacité du trastuzumab à se lier à sa cible, une protéine appelée récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (Her2). Supprimer les deux acides aminés, cependant, et à la fois la production d'anticorps et la liaison à Her2 ont diminué de manière significative.
Modélisation structurelle et expériences menées par les membres du laboratoire de développement et de produits d'anticorps de Gan, y compris les co-premiers auteurs Chinh Tran-To Su et Wei-Li Ling, ont révélé que les suppressions nuisaient à l'interaction entre le trastuzumab et une protéine utilisée pour la purification des anticorps. Cela explique la baisse de rendement, tandis que la diminution de l'affinité pour Her2 explique pourquoi les délétions obstruent également les performances des anticorps.
"Cette étude montre que la chaîne légère et ses régions de charpente peuvent avoir un impact sur les facteurs clés d'un bon anticorps thérapeutique, même sur des sites qui ne sont pas connus pour être directement impliqués dans la liaison ou la purification, " il dit.
Bien que ces premiers résultats ne démontrent que les conséquences négatives de l'altération de la chaîne légère d'un anticorps, Gan et son équipe, dans des travaux non encore publiés, ont également trouvé des moyens d'améliorer à la fois la production et la liaison à la cible grâce à d'autres modifications de la chaîne légère. "Ce n'est que le premier d'une série d'articles de mon laboratoire pour montrer que nous devons considérer l'anticorps dans son ensemble et pas seulement comme une somme de différentes parties, " dit Gan.
