Représentation en ruban de la structure d'une enzyme connue sous le nom d'ATP-PRT de la bactérie TB (bleu), lié à un activateur allostérique (rose). Crédit :Luiz Carvalho
Les scientifiques ont créé une nouvelle façon de cribler des composés plus sensible que les méthodes existantes, ouvrant la possibilité de trouver de nouveaux médicaments pour de nombreuses maladies.
Les chercheurs, du Francis Crick Institute et de l'Université de Manchester, espérons que leur nouvelle technique contribuera à accélérer le développement de médicaments et à trouver de nouvelles utilisations pour les médicaments existants et d'autres composés présents dans les bibliothèques pharmaceutiques. Leurs conclusions sont publiées dans Communication Nature .
Découvrir des médicaments à partir de zéro est un processus long et souvent infructueux, donc au lieu, les sociétés pharmaceutiques et les laboratoires universitaires effectuent des tests ou des « criblages » sur des milliers de composés existants pour voir si l'un d'entre eux a un effet sur une cible connue. Les résultats de ces écrans peuvent être testés plus avant pour voir s'ils pourraient être utilisés en clinique.
Bien qu'incroyablement utile pour tester un grand nombre de composés contre des cibles médicamenteuses, les méthodes de dépistage traditionnelles ont un certain nombre de limites. Par exemple, ils ne sont pas très bons pour identifier des composés qui ne fonctionnent que lorsque des composés régulateurs sont présents. Dans la dernière étude, l'équipe a développé une nouvelle façon de dépister les composés « allostériques », qui régulent l'activité des enzymes.
Les enzymes sont de grosses molécules qui se lient à des molécules plus petites, 'substrats', et les convertir en produits utiles dont les cellules ont besoin pour survivre. Dans les cellules et les organismes, les enzymes fonctionnent dans les voies métaboliques, qui sont essentiels pour la synthèse et la décomposition de métabolites importants et pour générer de l'énergie. Cependant, ces voies métaboliques doivent fournir exactement la bonne quantité de produits à un moment donné, donc, parfois, ils doivent être temporairement allumés ou éteints en fonction de la quantité de produit qui a été fabriqué. Les composés allostériques régulent l'activité enzymatique en obligeant les enzymes à se lier à leurs substrats plus ou moins efficacement, ou en ralentissant ou en accélérant la vitesse de la réaction. Les composés qui augmentent l'efficacité sont connus sous le nom d'activateurs allostériques, tandis que ceux qui le réduisent sont connus comme des inhibiteurs allostériques.
Lorsque plusieurs composés allostériques sont présents, ils peuvent soit entrer en compétition pour que l'un ait un effet dominant sur l'activité enzymatique, soit se compléter pour créer un effet plus important. Les méthodes de criblage traditionnelles mélangent un composé individuel avec une enzyme et ses substrats, ne révélerait donc pas d'effets impliquant plus d'un composé allostérique. La nouvelle méthode, appelé CoSPI (criblage de composés en présence d'un inhibiteur), implique le criblage d'enzymes et de leurs substrats en présence d'un inhibiteur allostérique connu pour voir si l'un des composés testés interagit avec l'inhibiteur.
"Les enzymes allostériques ont des fonctions importantes dans tous les êtres vivants, des bactéries aux humains, et maintenant nous avons une meilleure façon de trouver de nouveaux médicaments qui pourraient fonctionner en les ciblant, " dit Luiz Carvalho, Chef de groupe à l'Institut Francis Crick.
Pour montrer le potentiel de CoSPI, l'équipe a pris une enzyme présente dans la bactérie de la tuberculose (TB) qui accélère la première étape de la synthèse de l'histidine - un acide aminé essentiel pour l'homme - et a testé des composés dessus en présence de ses substrats et d'un inhibiteur allostérique connu. Ils ont découvert un composé allostérique qui rivalise avec succès avec l'inhibiteur, augmentant considérablement l'activité enzymatique. Finalement, des composés comme cet activateur allostérique arrêtent une bonne régulation des voies métaboliques, drainer l'énergie des bactéries jusqu'à leur mort. Parce que les humains n'ont pas cette enzyme - nous obtenons de l'histidine de notre alimentation - il est possible que ces composés puissent être utilisés pour tuer les bactéries de la tuberculose sans endommager les cellules humaines, ce qui en fait un nouveau médicament possible contre la tuberculose et d'autres types d'infection bactérienne.
"Notre méthode nous permet de découvrir très tôt comment les composés interagissent pour modifier l'activité enzymatique, " dit Cesira de Chiara, chercheur à l'Institut Francis Crick. "Nous pouvons trouver plus d'informations en moins d'expériences, ce qui permet d'accélérer le processus de découverte de médicaments."