L'une des toxines les plus puissantes connues agit en soudant les deux brins de la célèbre double hélice ensemble d'une manière unique qui déjoue les mécanismes de réparation standard utilisés par les cellules pour protéger leur ADN.

Une équipe de chercheurs de l'Université Vanderbilt a mis au point les détails moléculaires qui expliquent comment cette toxine bactérienne, la yatakemycine (YTM), empêche la réplication de l'ADN. leurs résultats, décrit dans un article publié en ligne le 24 juillet par Nature Chimie Biologie , expliquer la toxicité extraordinaire de YTM et pourrait être utilisé pour affiner les impressionnantes propriétés antimicrobiennes et antifongiques du composé.

YTM est produit par certains membres de la famille des bactéries du sol Streptomyces pour tuer les souches de bactéries concurrentes. Il appartient à une classe de composés bactériens actuellement testés pour la chimiothérapie anticancéreuse car leur toxicité est extrêmement efficace contre les cellules tumorales.

"Autrefois, nous avons pensé à la réparation de l'ADN en termes de protection de l'ADN contre différents types d'agressions chimiques, " a déclaré le professeur de sciences biologiques Brandt Eichman. " Maintenant, les toxines comme YTM nous obligent à considérer leur rôle dans le cadre de la guerre chimique en cours qui existe entre les bactéries, qui peuvent avoir des effets secondaires importants sur la santé humaine.

Les cellules ont développé plusieurs types de base de réparation de l'ADN, y compris la réparation par excision de bases (BER) et la réparation par excision de nucléotides (NER). Le BER corrige généralement les petites lésions et le NER élimine les grandes, lésions volumineuses.

Un certain nombre de toxines de l'ADN créent des lésions volumineuses qui déstabilisent la double hélice. Cependant, certaines des lésions les plus toxiques se lient aux deux brins d'ADN, empêchant ainsi la machinerie de réplication élaborée de la cellule de séparer les brins d'ADN afin qu'ils puissent être copiés. Normalement, cela déforme la structure de l'ADN, qui permet aux enzymes NER de localiser la lésion et de l'exciser.

"YTM est différent, " a déclaré le boursier postdoctoral Elwood Mullins. " Au lieu de se lier à l'ADN avec de multiples liaisons covalentes fortes, il forme une seule liaison covalente et un grand nombre de plus faibles, interactions polaires. Par conséquent, il stabilise l'ADN au lieu de le déstabiliser, et il le fait sans déformer la structure de l'ADN afin que les enzymes NER ne puissent pas le trouver."

"Nous avons été choqués de voir à quel point il stabilise l'ADN, " ajouta Eichman. " Normalement, les brins d'ADN que nous avons utilisés dans nos expériences se séparent lorsqu'ils sont chauffés à environ 40 degrés [Celsius] mais, avec YTM ajouté, ils ne se séparent qu'à 85 degrés."

Les bactéries Streptomyces qui produisent YTM ont également développé une enzyme spéciale pour protéger leur propre ADN de la toxine. Étonnamment, il s'agit d'une enzyme de réparation par excision de base - appelée ADN glycosylase - qui est normalement limitée à la réparation de petites lésions, pas les adduits volumineux causés par YTM. Néanmoins, des études ont montré qu'il est extrêmement efficace.

Il se trouve que l'un des concurrents de Streptomyces, Bacillus cereus, a réussi à coopter le gène qui produit cette enzyme particulière. Dans Bacille, cependant, l'enzyme qu'il produit, appelée AlkD, n'offre qu'une protection limitée.

En 2015, Eichman et Mullins ont rapporté que, contrairement aux autres enzymes BER, AlkD peut détecter et exciser les lésions YTM. À l'époque, ils ne savaient pas pourquoi il n'était pas aussi efficace que son homologue Streptomyces. Maintenant, ils le font. Il s'avère qu'AlkD lie étroitement le produit qu'il forme à partir d'une lésion YTM, inhiber les étapes en aval du processus BER qui sont nécessaires pour remettre complètement l'ADN à son état d'origine, état intact. Cela réduit considérablement l'efficacité du processus de réparation dans son ensemble.

Dans les années récentes, les biologistes ont découvert que les animaux et les plantes hébergent des milliers d'espèces différentes de bactéries commensales et cette communauté microscopique, appelé le microbiome, joue un rôle étonnamment important dans leur santé et leur bien-être. Normalement, ces bactéries sont bénéfiques, par exemple, convertir les aliments indigestes en formes digestibles, mais ils peuvent aussi causer des problèmes, comme la bactérie de l'estomac Heliobacter pylori qui peut provoquer une inflammation qui produit des ulcères.

"Nous savons que les bactéries produisent des composés comme YTM lorsqu'elles sont stressées, " Eichman observé. " Les effets négatifs que cela a sur leurs hôtes est un effet secondaire malheureux. Il est donc très important que nous en apprenions le plus possible sur le fonctionnement de ces toxines bactériennes et sur la façon dont les bactéries se défendent contre elles. »