De nouvelles recherches suggèrent qu'un cousin artificiel d'une petite molécule trouvée dans l'huile d'olive peut perturber la voie de signalisation de la faim. Les chercheurs ont identifié cette nouvelle cible prometteuse en criblant une bibliothèque d'environ 1, 600 petites molécules pour des perturbateurs potentiels. Parce que la petite molécule pourrait influencer la façon dont le corps perçoit et utilise l'énergie, il a le potentiel d'être développé dans un traitement pour les conditions qui affectent l'équilibre énergétique, comme le diabète et l'obésité.

"Étant donné le rôle suggéré de la voie de signalisation de la faim dans le contrôle du métabolisme, les molécules qui contrôlent la signalisation peuvent fournir de nouvelles voies pour traiter le diabète, l'obésité et d'autres conditions liées à l'apport et à l'utilisation de l'énergie par le corps, " dit James Hougland, professeur agrégé de chimie et auteur correspondant de l'étude.

La recherche a été publiée en ligne dans Biochimie plus tôt cette année. Ses auteurs incluent John Chisholm, professeur de chimie; Kayleigh McGovern-Gooch, doctorat candidat et auteur principal; Nivedita Mahajani, doctorat candidat; Michelle Sieburg, responsable du laboratoire Hougland ; Anthony Schramm '16; Lauren G. Hannah '17; et Ariana Garagozzo, un stagiaire de recherche d'été de premier cycle du Dickinson College.

Le laboratoire Hougland étudie la ghréline, une hormone impliquée dans la signalisation de la faim et l'activité métabolique. La ghréline joue un rôle dans « l'équilibre entre la prise d'énergie, sous forme de calories provenant des aliments, et en utilisant cette énergie pour soutenir la vie, ", dit Hougland.

La ghréline est produite dans le tractus gastro-intestinal et transportée vers l'hypothalamus dans le cerveau via la circulation sanguine, où il signale la faim. Les niveaux de ghréline chutent après avoir mangé pour désactiver l'impulsion de consommer plus.

Il y a un certain nombre d'étapes qui mènent à la production de ghréline et la petite molécule identifiée dans cette étude pourrait en arrêter une. Une enzyme appelée ghréline O-acyltransférase, ou CHÈVRE, joue un rôle crucial dans la création de ghréline active. GOAT agit en collant un acide gras sur la ghréline, qui est une modification essentielle pour que la ghréline contrôle la signalisation biologique.

La molécule prometteuse identifiée dans cette étude est un triterpénoïde synthétique, une classe de molécules fabriquées naturellement par les plantes, qui comprend le cholestérol. Cette molécule particulière est une version hautement modifiée de l'acide oléanolique, qui se trouve naturellement dans l'huile d'olive, ail et autres plantes.

Avant cette étude, tous les inhibiteurs de GOAT connus ressemblaient à une partie de la ghréline acylée, et un seul avait montré la capacité d'inhiber GOAT dans les cellules ou chez les animaux. Pour trouver le triterpénoïde synthétique identifié dans cet article, les auteurs ont effectué 50 dosages enzymatiques par jour, travaillant à travers le Diversity Set IV du Developmental Therapeutics Program, une bibliothèque contenant environ 1, 600 petites molécules.

"Nous voulions jeter notre filet moléculaire aussi large que possible pour rechercher des candidats inhibiteurs potentiels, ", explique Hougland.

La petite molécule identifiée dans l'étude empêche l'ajout d'un acide gras à huit carbones au précurseur de la ghréline, la proghréline, qui devrait arrêter tout le chemin dans son élan. La structure chimique de la petite molécule suggère qu'elle interagit avec les atomes de soufre dans GOAT. Les atomes de soufre font partie des acides aminés de la cystéine, un bloc de construction standard de protéines. Guidé par la petite molécule inhibitrice, Hougland et ses collègues ont utilisé une gamme de sondes chimiques pour confirmer que la modification de la cystéine peut bloquer la modification GOAT de la ghréline.

Parce qu'il y a plusieurs cystéines dans GOAT, Hougland est actuellement à la recherche de celui spécifique affecté par la petite molécule inhibitrice. L'identification du bon joueur rapprochera les chercheurs de la compréhension de la façon dont GOAT modifie la ghréline, ce qui est essentiel pour développer de puissants inhibiteurs de ce processus. Hougland travaille actuellement avec des collaborateurs de Syracuse et d'autres universités pour développer des résultats de laboratoire prometteurs en thérapies potentielles.

"Notre étude suggère un nouveau mécanisme potentiel d'inhibition de GOAT, " Hougland dit. " Plus largement, nos résultats démontrent la capacité de la recherche fondamentale à fournir des informations nouvelles et passionnantes sur la façon dont les molécules peuvent interagir avec notre corps. »