L'une des parties les plus difficiles de la découverte de médicaments consiste à déterminer comment un médicament agit réellement dans le corps. Il a fallu près de 100 ans pour découvrir la cible moléculaire de l'aspirine, mais même avec une technologie de pointe, cela peut prendre des années pour démêler comment les médicaments interfèrent avec les cellules. Et encore, pour développer des médicaments qui ciblent efficacement la maladie et sont sûrs, sans effets secondaires, ces connaissances moléculaires sont essentielles.

Désormais, une nouvelle méthode développée par une équipe de recherche internationale a le potentiel d'accélérer la découverte de cibles à l'aide de cellules de levure, qui sont une version plus simple des cellules humaines mais bien mieux connues au niveau moléculaire.

Des équipes dirigées par les professeurs Charles Boone, professeur de génétique moléculaire au Donnelly Centre de l'Université de Toronto, Tchad Myers, de l'Université du Minnesota-Villes jumelles, et les professeurs Minoru Yoshida et Hiroyuki Osada, du Centre RIKEN pour la science des ressources durables au Japon, développé une nouvelle approche de génétique chimique pour lier un médicament à un processus cellulaire sur lequel il agit.

Boone et Myers sont également boursiers de l'Institut canadien de recherches avancées, où Boone est chercheur principal et codirecteur du programme des réseaux génétiques.

L'étude, publié dans la revue Nature Chimie Biologie , testé comment près de 14, 000 composés, dont des centaines inexplorées auparavant, affecter les processus cellulaires de base, pour alerter les fabricants de médicaments sur les produits chimiques les plus susceptibles de cibler une maladie particulière. Les données ont indiqué ~ 1000 produits chimiques, dont beaucoup sont des produits naturels dérivés des microbes du sol, comme une riche source de médicaments potentiels contre de nombreuses maladies, y compris les infections, Alzheimer et cancer.

Malgré la technologie moderne, la découverte de médicaments repose encore en grande partie sur des conjectures. Pour trouver un médicament qui, dire, tue les cellules cancéreuses, les scientifiques passent au crible des bibliothèques contenant des milliers de composés chimiques, dont la majorité n'aura aucun effet.

« Il existe de nombreux types de bibliothèques parmi lesquelles choisir. La plupart du temps, vous choisissez une bibliothèque en fonction de sa disponibilité ou de son coût, aucune sorte d'information fonctionnelle, et ainsi ça devient un coup dans le noir, " dit le Dr Jeff Piotrowski, un auteur principal de l'article qui était stagiaire postdoctoral dans les laboratoires Yoshida et Boone et travaille maintenant à la société de biotechnologie de Boston, Yumanity Therapeutics, qui utilise des cellules de levure pour trouver des médicaments pour les maladies neurodégénératives.

Avec leur plateforme de génétique chimique, Piotrowski et ses collègues ont pu montrer quelles parties de la cellule sont ciblées par des milliers de composés de sept bibliothèques différentes, dont six ont été largement explorées et comprennent des collections du National Cancer Institute (NCI), l'Institut national de la santé et la société pharmaceutique Glaxo-Smith-Kline. La septième et plus grande collection, de RIKEN au Japon, abrite des milliers de produits naturels pratiquement inexplorés provenant des microbes du sol.

Les levures sont actuellement le seul organisme vivant dans lequel les scientifiques maîtrisent bien les processus cellulaires de base, telles que la réplication et la réparation de l'ADN, production d'énergie, et le transport de molécules cargo, leur permettant de lier un médicament à un bioprocédé particulier.

"En annotant ces bibliothèques, nous pouvons dire quelle bibliothèque cible quel bioprocessus dans la cellule. Cela nous donne une longueur d'avance pour lier un composé à une cible, qui est peut-être la partie la plus difficile de la découverte de médicaments, " dit Piotrowski.

Les données révélées, par exemple, que la bibliothèque RIKEN contient des composés qui agissent de différentes manières :à partir de produits chimiques antimicrobiens qui pourraient être utilisés pour traiter les infections, aux médicaments ciblant le trafic cellulaire impliqué dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, à ceux qui interfèrent avec la réplication cellulaire et pourraient être utilisés contre le cancer. En réalité, la bibliothèque RIKEN s'est avérée contenir de nombreux nouveaux composés à potentiel anticancéreux.

« On a longtemps pensé que les produits naturels sont plus diversifiés sur le plan fonctionnel, qu'ils peuvent faire plus de choses que des composés purement synthétisés et cela semble certainement être vrai d'après nos données, " dit Boone.

Et parce que les composés naturels ont été façonnés par l'évolution pour agir sur les organismes vivants, ils sont de meilleurs candidats pour les futurs médicaments que les composés synthétiques qui souvent ne pénètrent même pas dans les cellules. Ce n'est donc pas surprenant que, de l'aspirine à la pénicilline, au taxol, un médicament anticancéreux à succès, certains de nos meilleurs médicaments sont issus de la nature.

Les données ont également révélé des produits chimiques qui influencent plus d'un processus dans la cellule. Ces composés sont plus susceptibles de provoquer des effets secondaires et il vaut mieux les éviter. "Avec notre carte, nous pouvons voir ces composés de promiscuité plus tôt et nous concentrer sur les bons, " dit Piotrowski.

L'étude a été possible grâce à un travail antérieur de Boone, Myers, et la directrice du Donnelly Center Brenda Andrews, qui a cartographié comment des milliers de gènes interagissent les uns avec les autres pour conduire des processus fondamentaux dans la cellule. La prémisse de base ici était que la suppression d'un gène pourrait ne rien faire car il y a un système de sauvegarde en place, mais la suppression de deux gènes conduit à un effet profond. C'est un peu comme jouer aux pick-up sticks où retirer un stick à la fois n'a aucun effet, mais enlever deux ensemble fait tomber la pile, ou le rend plus fort.

Au lieu de regarder les doubles mutants, la présente étude a mesuré comment des mutants isolés se sont combinés avec des médicaments pour influencer le bien-être des cellules. Cela a ensuite permis aux chercheurs d'identifier quel bioprocédé est affecté par un médicament particulier, identifiant ainsi le mode d'action du médicament. La beauté du système employé par cette internationale, équipe de recherche multidisciplinaire était qu'elle intègre tous les gènes dans le même essai pour évaluer le comportement de l'ensemble du génome en réponse à un médicament particulier dans une expérience.