"Nous avons énormément appris à cette nouvelle échelle, mais le goût nous a donné un appétit encore plus grand, " a déclaré Rocklin. "Nous sommes impatients de tester des centaines de milliers de modèles au cours des prochaines années."

Les tests les plus récents ont conduit à la conception de 2, 788 structures protéiques stables et pourraient avoir de nombreuses applications en bio-ingénierie et en biologie synthétique. Leur petite taille peut être avantageuse pour traiter des maladies lorsque le médicament doit atteindre l'intérieur d'une cellule.

Les protéines sont constituées de chaînes d'acides aminés avec des séquences spécifiques, et les séquences de protéines naturelles sont codées dans l'ADN cellulaire. Ces chaînes se replient dans des conformations tridimensionnelles. La séquence des acides aminés dans le guide de chaîne où elle va se plier et se tordre, et comment les pièces vont interagir pour maintenir la structure ensemble.

Depuis des décennies, les chercheurs ont étudié ces interactions en examinant les structures de protéines naturelles. Cependant, les structures protéiques naturelles sont généralement grandes et complexes, avec des milliers d'interactions qui retiennent collectivement la protéine dans sa forme repliée. Mesurer la contribution de chaque interaction devient très difficile.

Les scientifiques ont résolu ce problème en concevant informatiquement leurs propres, protéines beaucoup plus simples. Ces protéines plus simples ont facilité l'analyse des différents types d'interactions qui maintiennent toutes les protéines dans leurs structures repliées.

"Toujours, même les protéines simples sont si compliquées qu'il était important d'en étudier des milliers pour savoir pourquoi elles se replient, " Rocklin a dit. "Cela avait été impossible jusqu'à récemment, en raison du coût de l'ADN. Chaque protéine conçue nécessite son propre morceau d'ADN personnalisé afin qu'il puisse être fabriqué à l'intérieur d'une cellule. Cela a limité les études précédentes à tester seulement des dizaines de conceptions. »

Pour coder leurs conceptions de protéines courtes dans ce projet, les chercheurs ont utilisé ce qu'on appelle la technologie de synthèse d'oligo-bibliothèques d'ADN. Il a été développé à l'origine pour d'autres protocoles de laboratoire, comme un grand assemblage de gènes. L'une des sociétés qui ont fourni leur ADN est CustomArray à Bothell, Wash. Ils ont également utilisé des bibliothèques d'ADN fabriquées par Agilent à Santa Clara, Californie, et Twist Bioscience à San Francisco.

En répétant le cycle de calcul et de tests expérimentaux sur plusieurs itérations, les chercheurs ont appris de leurs échecs de conception et ont progressivement amélioré leur modélisation. Leur taux de réussite de conception est passé de 6 % à 47 %. Ils ont également produit des protéines stables dans des formes où toutes leurs premières conceptions ont échoué.

Leur vaste ensemble de mini-protéines stables et instables leur a permis d'analyser quantitativement les caractéristiques des protéines en corrélation avec le repliement. Ils ont également comparé la stabilité de leurs protéines conçues à des protéines de taille similaire, protéines naturelles.

La protéine naturelle la plus stable identifiée par les chercheurs était une protéine très étudiée de la bactérie Bacillus stearothermophilus. Cet organisme baigne dans des températures élevées, comme ceux des sources chaudes et des sources thermales océaniques. La plupart des protéines perdent leurs structures repliées dans de telles conditions de température élevée. Les organismes qui y prospèrent ont développé des protéines très stables qui restent repliées même lorsqu'elles sont chaudes.

"Un total de 774 protéines conçues avaient des scores de stabilité plus élevés que cette protéine monomère la plus résistante aux protéases, " les chercheurs ont noté. Les protéases sont des enzymes qui décomposent les protéines, et étaient des outils essentiels que les chercheurs utilisaient pour mesurer la stabilité de leurs milliers de protéines.

Les chercheurs prédisent que, à mesure que la technologie de synthèse de l'ADN continue de s'améliorer, la conception de protéines à haut débit deviendra possible pour de plus grandes, structures protéiques plus complexes.

« Nous nous éloignons de l'ancien style de conception des protéines, qui était un mélange de modélisation informatique, l'intuition humaine, et de petits éléments de preuve sur ce qui fonctionnait auparavant. » Rocklin a déclaré. « Les concepteurs de protéines étaient comme des maîtres artisans qui utilisaient leur expérience pour sculpter à la main chaque pièce dans leur atelier. Parfois, les choses fonctionnaient, mais quand ils ont échoué, il était difficile de dire pourquoi. Notre nouvelle approche nous permet de collecter une énorme quantité de données sur ce qui rend les protéines stables. Ces données peuvent désormais piloter le processus de conception."