Structure de l'un des analogues de l'épothilone B, un nouveau composé créé dans le laboratoire de l'Université Rice du chimiste organique synthétique K.C. Nicolaou qui se montre prometteur en tant que combattant du cancer. Crédit :Nicolaou Group/Rice University
Les scientifiques de l'Université Rice ont développé et évalué des analogues d'agents antitumoraux puissants appelés épothilones en utilisant des conceptions et des méthodes qui améliorent à la fois leurs propriétés biologiques et simplifient leur fabrication.
Les substances introduites par le chimiste organique synthétique Rice K.C. Nicolaou sont similaires dans leur mécanisme de lutte contre le cancer au paclitaxel, le médicament pour lequel il est le plus connu, mais ont des propriétés supérieures. Certains composés des dizaines de variations créées par les scientifiques présentent de puissantes cytotoxicités contre certaines cellules cancéreuses, y compris une lignée cellulaire résistante aux médicaments, dit Nicolaou.
La nouvelle étude de recherche est décrite ce mois-ci dans le Journal de l'American Chemical Society .
Comme la famille des taxanes (dont le paclitaxel fait partie), les épothilones empêchent les cellules cancéreuses de se diviser en interférant avec les protéines de la tubuline qui forment les microtubules squelettiques des cellules. Tests avec cancer du rein et deux lignées cellulaires de sarcome utérin humain, une multirésistante, ont montré que 10 de ces nouveaux composés étaient incroyablement puissants contre les trois lignées cellulaires, les chercheurs ont rapporté.
« Ceci est un autre exemple d'un thème plus large dans notre recherche, celui de la synthèse du complexe, les produits naturels rares et leurs analogues pour les investigations biologiques, " a déclaré Nicolaou. " Notre travail est orienté vers la découverte et le développement de médicaments en collaboration avec des sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques, en particulier dans le domaine du cancer."
Les médicaments sont des variantes de l'épothilone B, un produit naturel isolé de Sorangium cellulosum, bactéries visqueuses qui vivent dans le sol. Nicolaou et ses collègues ont réalisé la synthèse totale de plusieurs produits naturels et substances apparentées dans le passé, mais ces composés se sont avérés trop toxiques pour être utilisés comme médicaments anticancéreux, il a dit.
Structure générale des analogues d'aziridine épothilone B nouvellement synthétisés développés à l'Université Rice. Les motifs structurels de couleur rouge désignent les nouvelles fonctionnalités introduites dans la molécule d'épothilone B qui ont conduit à leurs propriétés améliorées en tant qu'agents de lutte contre le cancer. Crédit :Nicolaou Group/Rice University
"Ces nouveaux résultats sont significatifs car ils représentent la découverte d'un certain nombre de variations plus puissantes du produit naturel en tant qu'agents cytotoxiques contre les cellules cancéreuses, " a déclaré Nicolaou. " Cela amène ces membres de la classe des épothilones dans la plage d'adéquation en tant que charges utiles pour les conjugués anticorps-médicament, un nouveau paradigme pour la thérapie ciblée contre le cancer."
Tout aussi important, il a dit, est la capacité du laboratoire à ajouter des « poignées » chimiques aux molécules qui leur permettent d'être attachées à des systèmes d'administration de médicaments tels que des anticorps spécifiques au cancer.
Nicolaou a comparé la reconfiguration de l'épothilone B, la matière première de leur synthèse, avec la greffe de parties du corps, alors que lui et son équipe remplaçaient les composants de la molécule pour rendre les analogues conçus plus efficaces.
"La stratégie que nous avons développée pour les synthétiser peut être décrite comme une sorte de chirurgie chimique, " dit-il. " Le motif structurel le plus important que nous avons introduit dans ces nouvelles molécules est le cycle à trois chaînons contenant un atome d'azote, une fraction dite aziridine." L'importance du cycle aziridine n'est pas encore claire, il a dit, mais il pourrait servir de poignée pour attacher la molécule à un anticorps via un lieur.
"L'autre motif structurel, la chaîne dite latérale avec un azote basique noyé à un endroit stratégique, a été obtenu grâce à de nouvelles extensions et améliorations développées dans nos laboratoires de la réaction HWE (Horner-Wadsworth-Emmons) connue auparavant, " a déclaré Nicolaou. " La réaction HWE est un processus important pour créer des liaisons oléfiniques (doubles liaisons carbone-carbone) de manière stéréosélective. "
Il a déclaré que la nouvelle ligne de recherche a été rendue possible par le travail de son collègue Rice László Kürti, qui avec son équipe a développé une "réaction puissante" qui a offert un simple, méthode évolutive et rapide pour synthétiser des cycles aziridine à partir d'oléfines. Cette recherche dirigée par Kürti, puis du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas, John Falck de Southwestern et Daniel Ess de l'Université Brigham Young a été signalé dans Science en 2014.
