La bibliothèque CeMM de médicaments uniques (CLOUD) est le premier ensemble condensé de médicaments approuvés par la FDA représentant tous les composés cliniques. Son potentiel a été démontré dans un crible combinatoire à haut débit sur la plate-forme de criblage chimique CeMM, Publié dans Nature Chimie Biologie :en testant tous les composés CLOUD en combinaison les uns avec les autres, une paire de médicaments jusqu'alors indépendants s'est avérée très efficace contre plusieurs lignées cellulaires du cancer de la prostate connues pour leur résistance au traitement.

Deux médicaments pris ensemble peuvent parfois conduire à des résultats qui s'écartent largement de l'effet des composés séparés - un fait bien connu des avertissements sur les brochures d'information des patients. Cependant, alors que les médecins déconseillent fortement le mélange non supervisé de médicaments, la synergie de deux produits pharmaceutiques combinés évalués dans un cadre expérimental peut révéler des options thérapeutiques complètement nouvelles. Néanmoins, trouver une nouvelle combinaison de médicaments pour une maladie donnée dans les plus de 30 ans, 000 médicaments approuvés par les organismes de réglementation était jusqu'ici un grand défi pour les scientifiques.

Pour faciliter le dépistage systématique des interactions synergiques des médicaments, CeMM PI Stefan Kubicek et ses collègues ont constitué une collection de 308 composés (CeMM Library of Unique Drugs, CLOUD) qui représentent efficacement la diversité des structures et des cibles moléculaires de toutes les entités chimiques approuvées par la FDA. De plus, les scientifiques ont prouvé le potentiel du CLOUD avec la plate-forme de criblage chimique hautement automatisée du CeMM en identifiant un nouvel effet synergique de deux médicaments (flutamide et phenprocoumon (PPC)) sur les cellules cancéreuses de la prostate. Les résultats de l'équipe de Kubicek avec Marco Licciardello comme premier auteur ont été publiés dans Nature Chimie Biologie .

Pour la mise en place du CLOUD, une savante série d'étapes de condensation était nécessaire :les scientifiques du CeMM ont d'abord déterminé et extrait 2171 ingrédients pharmaceutiques actifs uniques de la base de données, jeter tous les produits avec des composés identiques. Prochain, ils ont enlevé de grosses macromolécules comme des anticorps ainsi que des fragments de sel, et mis au rebut toutes les molécules qui exercent leurs effets biologiques par des mécanismes autres que les interactions protéine-ligand, ne sont pas utilisés pour traiter des maladies ou se trouvent uniquement dans les produits topiques.

Avec les 954 petites molécules systémiquement actives restantes (collection STEAM), le travail venait juste de commencer :afin de créer une collection complète de composés pouvant tenir sur une plaque de criblage standard de 384 puits, les chercheurs ont ajouté des activités biologiques à tous les médicaments ayant des cibles moléculaires connues et les ont regroupés en 176 classes de structure et d'activité similaires. Avec un algorithme de clustering sophistiqué, 239 médicaments représentatifs ont été sélectionnés dans ces classes. Combiné avec 34 médicaments à cible inconnue et 35 formes actives de promédicaments (qui autrement doivent être métabolisés pour devenir actifs), 308 composés ont été sélectionnés au total pour le CLOUD - la première bibliothèque au monde représentant toutes les entités chimiques approuvées par la FDA, y compris la forme active des promédicaments.

Pour mettre l'écran combinatoire avec le CLOUD à l'épreuve, Le groupe de Kubicek a étudié l'effet de combinaisons par paires de composés CLOUD sur la viabilité des cellules leucémiques KBM7, une lignée cellulaire bien adaptée aux expériences sur les médicaments. En utilisant une dose choisie pour chaque composé individuellement en fonction de la concentration plasmatique maximale cliniquement pertinente, les scientifiques ont découvert une forte interaction synergique entre le flutamide, un médicament approuvé pour le traitement du cancer de la prostate, et phenprocoumone (PPC), un composé anti-thrombose. En combinaison, le flutamide et le PPC ont efficacement tué les cellules cancéreuses.

Après avoir identifié le récepteur aux androgènes (AR) comme cible moléculaire de l'interaction synergique, les scientifiques ont essayé la combinaison de médicaments sur des cellules cancéreuses de la prostate connues pour être difficiles à traiter - et ont fait mouche. "La combinaison a induit une mort cellulaire massive dans les cellules cancéreuses de la prostate. Nous sommes ensuite revenus à la liste complète des médicaments approuvés, et en effet, nous avons pu montrer que tous les médicaments des groupes que représentent le flutamide et la phenprocoumone sont en synergie. Nous avons ainsi validé le concept réductionniste sous-jacent à la bibliothèque CLOUD, ", explique Stefan Kubicek.

Avec leurs expériences, L'équipe de Kubicek en collaboration avec des scientifiques de l'Université de médecine de Vienne, l'Université d'Uppsala, Enamine Kiev et l'Institut Max Planck d'informatique de Sarrebruck ont ​​prouvé que le CLOUD est l'ensemble idéal de composés pour développer des tests de criblage et découvrir de nouvelles applications pour des ingrédients actifs approuvés. Au CeMM, un certain nombre de découvertes clés sur de nouvelles demandes de médicaments approuvés ont déjà été faites avec le CLOUD. Par ailleurs, comme le montre le numéro actuel de Nature Chimie Biologie , le CLOUD est idéal pour trouver de nouvelles combinaisons de médicaments. « Au vu de ces succès, Je prédisais que cet ensemble de composés deviendra la norme mondiale pour toutes les campagnes de dépistage", Stefan Kubicek souligne.