La protéine p38α fait partie d'une famille de molécules qui transmettent des signaux extérieurs dans toute la cellule, permettant ainsi une réponse cellulaire appropriée, comme la prolifération, différenciation, sénescence, ou la mort. De plus, la participation de p38α dans des conditions pathologiques, comme les maladies inflammatoires chroniques et le cancer, en fait une cible pharmacologique prometteuse. À cet égard, une image complète du mécanisme d'activation de cette protéine est essentielle afin de concevoir des inhibiteurs spécifiques qui n'affectent pas d'autres processus.

Le journal eLife a publié une étude sur p38α par Antonija Kuzmanic, une boursière Marie Curie COFUND de l'UE qui entreprend simultanément une formation postdoctorale dans deux laboratoires de l'IRB de Barcelone :le laboratoire de modélisation moléculaire et de bioinformatique et le laboratoire de signalisation et de cycle cellulaire. Recherche collaborative entre le laboratoire dirigé par Modesto Orozco et celui dirigé par Angel R. Nebreda, ce dernier une autorité internationale sur p38α, a fourni une image intégrative du mécanisme d'activation de p38α et de nouvelles informations sur les effets moléculaires de diverses molécules qui régulent l'activité enzymatique de la protéine.

En utilisant des techniques de calcul, les chercheurs ont déchiffré les éléments clés du mécanisme moléculaire complexe sous-jacent à l'activité de p38α. Cette étude décrit le mécanisme d'activation des protéines avec des détails sans précédent et réconcilie les résultats apparemment contradictoires rapportés dans les études structurelles précédentes. "Considérant l'importance de p38α pour les processus pathologiques, nous espérons que les connaissances acquises dans cette étude permettront de cibler la protéine avec plus de spécificité, " souligne Antonija Kuzmanic, premier auteur de l'étude.

Identification de nouveaux inhibiteurs

p38α a déjà été ciblé pour les maladies inflammatoires et certains types de cancer; cependant, aucun des médicaments n'est encore arrivé sur le marché. "Notre étude révèle de nouvelles conformations de la protéine, qui pourrait servir de point de départ à des études de criblage virtuel visant à découvrir de nouveaux inhibiteurs, " explique Kuzmanic. Et elle ajoute, « Nous avons également pu mettre en évidence des interactions électrostatiques importantes, ce qui peut nous permettre d'explorer des voies d'activation alternatives avec une spécificité accrue".

Une approche de biologie computationnelle

"Nous n'avons utilisé que des techniques de calcul. Principalement, nous avons utilisé de nombreuses simulations de dynamique moléculaire combinées à une technique d'échantillonnage avancée appelée métadynamique, " explique Kuzmanic. Cette combinaison a un avantage sur les simulations de dynamique moléculaire standard, car il permet aux chercheurs d'observer d'importants changements de conformation en un temps de calcul raisonnable. Elle poursuit en disant, "nous sommes en mesure d'ajouter une signification statistique aux conformations que nous avons observées dans nos simulations".