La plupart des médicaments ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), une membrane hautement sélective qui sépare le système circulatoire du liquide qui baigne le cerveau. Certains peptides dans les venins animaux, cependant, peut le traverser pour infliger des dégâts. Maintenant, les chercheurs capitalisent sur les attaques sournoises venimeuses en développant une stratégie basée sur un peptide de venin d'abeille, apamine, pour administrer des médicaments au cerveau.

Les chercheurs présenteront leurs travaux aujourd'hui à la 253e réunion et exposition nationales de l'American Chemical Society (ACS).

"Nous avons pensé que parce que les venins de certains animaux sont capables d'attaquer le système nerveux central, ils devraient être capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et éventuellement de faire passer les médicaments à travers elle, " Ernest Giralt, Doctorat., dit. L'apamine est connue pour s'accumuler dans le système nerveux central des personnes qui ont été piquées par des abeilles.

Mais l'idée d'utiliser le peptide d'apamine lui-même présentait certains inconvénients. "Nous savions que nous ne pouvions pas utiliser l'apamine directement car elle est toxique, " dit-il. " Mais la bonne nouvelle est que l'origine de la toxicité est bien connue. Nous avons pensé que nous pourrions probablement modifier l'apamine de telle manière que la toxicité serait éliminée, mais il garderait toujours sa capacité d'agir en tant que transporteur."

La toxicité de l'apamine provient de ses interactions avec un canal potassique dans les neurones. Un groupe chargé positivement dans la molécule d'apamine imite l'ion potassium et bloque le canal potassium lorsqu'il se lie. Pour éliminer la toxicité, Le groupe Giralt à l'Institut de Recherche en Biomédecine (IRB Barcelone, Espagne) a supprimé l'ancre chimique chargée positivement qui attache l'apamine au canal. Puis, les chercheurs ont vérifié que la molécule pouvait encore traverser la BHE. "Cette modification a rendu l'apamine beaucoup moins toxique, et sa capacité à franchir la BBB était intacte, " dit Giralt. " C'était une très bonne nouvelle. "

Comme prochaine étape, les chercheurs ont commencé à bricoler la molécule pour la rendre plus petite et également invisible pour le système immunitaire afin de réduire les effets secondaires potentiels. Plusieurs versions d'apamine plus tard, ils se sont retrouvés avec une version prometteuse appelée Mini-Ap4. "Cela nous a surpris que cette molécule ait traversé la barrière hémato-encéphalique bien mieux que l'apamine elle-même - c'était un pur heureux hasard, " dit Giralt. Mini-Ap4 n'a pas non plus déclenché une forte réponse du système immunitaire dans les modèles animaux, un facteur important dans la conception des médicaments.

D'autres navettes BBB sont en développement, mais beaucoup d'entre eux sont basés sur des peptides linéaires, qui peut être dégradé par les protéases avant qu'un médicament n'atteigne le cerveau. "Notre niche est que nos peptides sont cycliques, ou dans une structure en anneau, les rendant totalement résistantes aux protéases, ", explique Giralt.

Après ces premières études, l'équipe mettra ensuite le Mini-Ap4 au travail, tester deux stratégies de navette différentes. La première consistera simplement à attacher Mini-Ap4 à une protéine avec une liaison chimique et à voir si elle peut transporter la cargaison à travers la BHE. La deuxième approche consistera à remplir une nanoparticule de médicament et à recouvrir la nanoparticule d'une forêt de molécules Mini-Ap4 pour faciliter le transfert à travers la BHE. Les chercheurs étudieront ces stratégies dans des cellules humaines et chez la souris.

Dans d'autres travaux préliminaires, les chercheurs ont découvert que leur version de l'apamine a en fait deux conformations, ou des formes, et l'équipe utilise la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire pour déterminer laquelle est biologiquement active. "Avec cette connaissance, nous pourrions concevoir des analogues encore meilleurs, " dit Giralt. Il ajoute qu'une personne allergique aux abeilles ne serait probablement pas allergique au Mini-Ap4, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour résoudre pleinement ce problème.