Lorsqu’un phénotype est influencé par deux gènes ou plus, il est considéré comme un trait polygénique. Cette complexité est due au fait que la force d'expression de chaque gène contributeur peut varier et interagir avec d'autres gènes, conduisant à une gamme continue de résultats observables.
Les expériences classiques de Gregor Mendel avec des plants de pois ont révélé que de nombreux caractères sont régis par un seul gène, suivant des schémas dominants-récessifs simples. En revanche, la plupart des caractéristiques humaines, telles que la taille, la couleur des yeux et le teint, sont le résultat d'un héritage polygénique, dans lequel plusieurs gènes et facteurs environnementaux produisent ensemble un spectre de phénotypes.
L'identification de tous les gènes qui influencent un trait polygénique est difficile car ces gènes peuvent résider sur le même chromosome ou sur des chromosomes différents et peuvent être étroitement liés ou largement dispersés. De plus, un seul gène peut posséder plus de deux allèles, ce qui complique encore davantage les modèles de transmission.
Alors que le génotype établit une susceptibilité de base, les facteurs environnementaux (nutrition, exposition au soleil, température et mode de vie) modulent le phénotype final. Par exemple, la pigmentation de la peau varie continuellement et s'assombrit encore davantage sous l'effet des rayons ultraviolets.
Les individus partageant des variantes génétiques identiques peuvent toujours présenter des phénotypes différents en raison d'une expressivité variable et d'une pénétrance incomplète. Les déclencheurs environnementaux ou les gènes modificateurs peuvent amplifier ou supprimer l’expression d’un trait.
De nombreuses maladies héréditaires présentent une interaction polygénique ou gène-environnement. Par exemple, la phénylcétonurie (PCU) résulte d’une anomalie génétique unique, mais un régime pauvre en phénylalanine peut prévenir ses manifestations cliniques. De même, la coloration de la fourrure dépendant de la température chez les chats siamois illustre comment l'environnement peut modifier le résultat phénotypique.