Les résultats sont décrits dans le numéro du 10 mai 2018 de la revue _Cell_.
"Ce qui est vraiment passionnant à propos de cette découverte, c'est qu'elle explique pourquoi l'ARN polymérase ARN-dépendante est si inefficace", a déclaré Erica Ollmann Saphire, professeure agrégée au TSRI. "Maintenant que nous connaissons la base moléculaire de cette inefficacité, nous pouvons envisager de concevoir des médicaments pour exploiter cette faiblesse et arrêter complètement la réplication du virus à ARN."
Les virus à ARN, qui comprennent les virus de la grippe, le virus Ebola et le virus Zika, détournent la machinerie moléculaire d'une cellule pour se copier. Ce faisant, ils produisent des milliers d’exemplaires qui ne sont pas tout à fait identiques.
Cette imprécision est cruciale pour la survie des virus à ARN, a expliqué Saphire, car elle leur permet d'évoluer rapidement. Cela empêche également les gens d’acquérir une immunité à vie contre bon nombre d’entre eux, comme la grippe.
L’équipe a fait cette découverte en utilisant la cryomicroscopie électronique pour capturer des images de la machinerie moléculaire en action. Ils ont constaté que le moteur de l’ARN polymérase dépendant de l’ARN a tendance à caler.
Lorsque le moteur cale, il s'arrête quelques secondes jusqu'à ce qu'une autre molécule le détache et lui permette de continuer à bouger. Ce « tir à la corde moléculaire » explique l’inefficacité du processus de réplication.
Saphire et ses collègues ont également découvert que le moteur moléculaire est régulé par deux doigts de zinc, qui sont de petites structures protéiques qui se lient aux atomes de zinc.
"Si vous modifiez génétiquement l'un ou l'autre des doigts de zinc, le moteur passe en mode overdrive et le processus de réplication s'accélère considérablement", a déclaré Saphire. "Les doigts de zinc agissent donc comme des freins à la réplication, ce qui suggère qu'ils pourraient constituer une cible intéressante pour de nouveaux médicaments."
Les chercheurs pensent que les médicaments destinés à bloquer les régulateurs à doigts de zinc des virus à ARN pourraient être des traitements efficaces contre une grande variété de ces agents pathogènes.
"Je ne pense pas que nous puissions cibler tous les virus à ARN avec un seul médicament, mais nous pourrions peut-être cibler des familles de virus avec un inhibiteur particulier", a déclaré Saphire. "Ce serait une étape importante vers le développement de médicaments antiviraux à large spectre qui pourraient sauver des vies et réduire la menace de pandémie."
En plus de Saphire, les auteurs de l'article « Structure Cryo-EM de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN du virus Ebola » comprennent le premier auteur Michael Lo, Jessica Tan, Nicholas P. Anderson et Daniel I. Soukup de TSRI; Erica N. Olson, Robert P. Henderson et Christopher B. Burd du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas ; Matthew T. Dougherty et David W. Heinz de l'Université de Pennsylvanie ; et Karissa A. Johnson et Pei-Yong Shi de la branche médicale de l'Université du Texas.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions R01 AI121966, R01 AI120694 et R37 AI106547), la Welch Foundation, la Defense Threat Reduction Agency et le Texas A&M Institute for Pre-Pandemic Preparedness.
