Une équipe de chercheurs de la Charité—Universitätsmedizin Berlin a découvert comment les levures parviennent à compenser le déséquilibre génétique. Leurs découvertes, publiées dans la revue Nature pourrait donner lieu à de nouvelles approches pour traiter les tumeurs résistantes aux traitements ou les infections fongiques.

La cellule humaine saine typique possède exactement deux copies de 23 chromosomes, où sont stockées toutes les informations génétiques de la personne. Si une erreur se produit lors de la division cellulaire, entraînant trois copies ou plus d’un chromosome, c’est trop une bonne chose. Les gènes présents sur le chromosome en double sont globalement « lus » plus fréquemment, de sorte que leurs produits – les protéines – s'accumulent jusqu'à des niveaux anormaux.

Cela peut perturber le développement d'un organisme, comme dans le cas de trisomies comme le syndrome de Down, ou rendre un organisme non viable. Cela fait de l'aneuploïdie, le terme médical désignant un nombre anormal de chromosomes, une cause fréquente de fausse couche.

Étonnamment, il existe également des cellules et des organismes qui ont appris à faire face à l’excès de gènes et qui en tirent même profit. Certaines cellules cancéreuses, par exemple, peuvent exploiter des chromosomes supplémentaires pour mieux se défendre contre les médicaments contre les tumeurs et continuer à se développer malgré le traitement.

L'aneuploïdie est également très courante chez les levures, un type de champignon unicellulaire :on estime qu'un cinquième de toutes les souches naturelles de levure de boulangerie ou de vin Saccharomyces cerevisiae ont un ensemble anormal de chromosomes.

Toutes les protéines s'échangent plus rapidement

Les chercheurs étudient depuis des années comment ces cellules parviennent à gérer les chromosomes supplémentaires. Un groupe de recherche dirigé par le professeur Markus Ralser, directeur de l'Institut de biochimie de la Charité, a désormais retracé un mécanisme de compensation jusqu'alors inconnu basé sur une espèce de levure.

"Nous avons pu montrer que les cellules de levure aneuploïdes naturelles atténuent la charge protéique nocive en échangeant toutes les protéines plus rapidement", explique Ralser.

Pour leur étude, les chercheurs ont comparé des souches de levure « génétiquement saines » à des souches dans lesquelles l'aneuploïdie avait été induite en laboratoire et à d'autres qui avaient été isolées d'une grande variété de niches environnementales à travers le monde et présentaient naturellement un nombre anormal de chromosomes. Contrairement aux souches cultivées en laboratoire, les souches naturelles ont mis plus de temps à s'habituer à l'excès de chromosomes.

Pour chacune des quelque 800 souches étudiées, les chercheurs ont déterminé l'activité des gènes et la quantité de toutes les protéines. Pour ce faire, ils ont utilisé la spectrométrie de masse, une méthode qui peut être utilisée pour mesurer des centaines de protéines à partir d'un seul échantillon.

L'analyse de ces grandes quantités de données a montré que la plupart des souches aneuploïdes depuis longtemps avaient compensé les protéines codées par le chromosome supplémentaire, ce qui signifie que ces protéines étaient présentes à des niveaux plus similaires à ceux des levures saines.

L’équipe a ensuite étudié comment les levures y parvenaient. "Nos données montrent qu'un système appelé système protéasome est accéléré, ce qui signifie que la machinerie de recyclage cellulaire est plus active", explique le Dr Julia Münzner, la première auteure de l'étude, qui travaille à l'Institut de biochimie de la Charité.

"Ainsi, les cellules avec des chromosomes supplémentaires fonctionnent à plein régime, produisant beaucoup, mais elles sont également plus rapides à décomposer ces produits."

Cela réduit le volume de protéines supplémentaires, même si le renouvellement des autres protéines est également plus rapide. Les chercheurs soupçonnent que les cellules disposent d'un autre moyen de stabiliser les protéines non excédentaires afin qu'elles ne soient pas trop décimées.

Une approche pour lutter contre la résistance aux médicaments ?

Les chercheurs espèrent que les nouveaux résultats pourront être utilisés comme approche pour lutter contre les tumeurs résistantes aux traitements et les infections fongiques. Comme les cellules cancéreuses, les levures pathogènes comme Candida albicans peuvent également devenir résistantes aux médicaments si elles possèdent des chromosomes supplémentaires. Les infections fongiques qui ne sont plus traitables peuvent être mortelles.

"Par exemple, il serait concevable d'utiliser des médicaments pour ralentir la dégradation des protéines dans les cellules afin qu'elles soient à nouveau confrontées à une charge protéique élevée", explique Ralser.

"Cela pourrait être un moyen de prévenir la résistance aux traitements." Pour que cette approche fonctionne, les cellules cancéreuses et les levures pathogènes devraient appliquer un principe similaire à celui trouvé chez Saccharomyces cerevisiae pour tolérer l'aneuploïdie. Découvrir cela est le prochain objectif du groupe de recherche.