Dans un article du Science , des chercheurs de l'Université d'Uppsala montrent comment une protéine de liaison à l'ADN peut rechercher sa séquence cible dans tout le génome sans être retenue en chemin. Le résultat contredit notre compréhension actuelle de la régulation des gènes - le code génétique affecte la fréquence à laquelle les protéines se lient, mais pas pendant combien de temps.

Au cours de la vie d'un organisme, son génome change très peu. Ce qui change constamment, ce sont les protéines que la cellule produit en réponse aux dommages, aux changements de l'environnement ou aux étapes du cycle de reproduction. La production de protéines est régulée par des protéines de liaison à l'ADN qui ont développé la capacité d'activer ou de désactiver différents gènes. Parce que l'environnement peut changer rapidement, une adaptation rapide est essentielle. Les protéines de liaison à l'ADN doivent trouver le bon code ADN parmi des millions de paires de bases, et le faire rapidement.

Lorsque les protéines de liaison à l'ADN recherchent le code génétique de leur séquence cible, elles glissent le long de l'hélice d'ADN pour accélérer le processus. Quand ils trouvent enfin le bon endroit, ils y restent; l'interaction avec la séquence "correcte" les empêche de glisser. Ce mécanisme a été largement accepté pour décrire le processus de recherche. C'est une hypothèse séduisante, oui, mais elle présente un problème ennuyeux :le code ADN est plein de séquences "presque correctes". Si le temps pendant lequel une protéine réside sur un motif d'ADN particulier était déterminé par la séquence, les protéines de recherche s'attarderaient constamment sur des séquences qui ressemblaient à leur cible.

"Si l'explication du manuel était correcte, les protéines de liaison à l'ADN resteraient bloquées tout le temps hors de la cible. La régulation des gènes serait très inefficace, mais nous savons par des études antérieures que ce n'est pas le cas. Notre protéine préférée, LacI, trouve son séquence cible parmi 4,6 millions de paires de bases en quelques minutes », déclare Emil Marklund, l'un des chercheurs à l'origine de la découverte.

Pour tenter de résoudre ce paradoxe, les chercheurs ont permis à la protéine de liaison à l'ADN LacI de glisser d'avant en arrière sur des milliers de séquences d'ADN différentes montées sur une micropuce. Une molécule fluorescente a été attachée à la protéine LacI et a permis de mesurer la vitesse d'adhésion de LacI aux différentes séquences et sa vitesse de libération. Le résultat était saisissant. Contrairement aux hypothèses précédentes, la séquence d'ADN a eu peu d'effet sur la durée pendant laquelle LacI est resté lié à l'ADN. Cependant, il était beaucoup plus probable que le LacI glissant soit retenu brièvement lorsque la séquence était similaire à la séquence cible. En d'autres termes, les protéines de liaison à l'ADN laissent souvent également la séquence qu'elles sont censées réguler, mais au site cible, elles font presque toujours un très court voyage avant de retrouver leur chemin. Sur l'échelle de temps macroscopique, cela ressemble à une interaction stable.

"Notre résultat, à savoir que les protéines de liaison à l'ADN se lient souvent plutôt que de manière prolongée, explique comment LacI peut glisser sur la séquence d'ADN à la recherche de sa cible sans être retenu inutilement. LacI régule l'absorption du lactose dans les bactéries, mais n'est bien sûr qu'un exemple. Les centaines de facteurs de transcription différents qui régulent nos propres gènes agissent probablement selon un principe similaire », explique Johan Elf, professeur au Département de biologie cellulaire et moléculaire de l'Université d'Uppsala et de l'infrastructure de recherche nationale SciLifeLab.