L'expression de Midkine est régulée positivement dans le cancer. a Évaluation pancancer de l'expression et de l'impact pronostique des facteurs de croissance. La couleur de chaque rectangle représente le changement de pli transformé log2 (Log2FC) de l'expression de l'ARNm pour le facteur de croissance correspondant entre la tumeur et les tissus normaux, et les rectangles blancs indiquent soit une valeur Log2FC égale à 0, soit des différences entre la tumeur et les tissus normaux qui ne le sont pas. significatif (approche modèle linéaire de limma, P > 0,01). Les cercles violets et verts représentent une expression génique élevée corrélée respectivement à un bon et à un mauvais pronostic (test du log-rank, P < 0,01). Les barres de gauche représentent le nombre de types de cancer dans lesquels un facteur de croissance est régulé positivement dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus normaux (P < 0,01, log2FC > 1). Les facteurs de croissance sont classés par nombre et seuls les 25 principaux facteurs sont affichés. b Boîtes à moustaches des différences d'expression de MDK dans des tissus appariés normaux et tumoraux de huit types de cancers. Les centres des cases représentent les valeurs médianes. Les limites inférieure et supérieure des cases représentent respectivement les 25e et 75e centiles. Les moustaches indiquent 1,5 fois l'intervalle interquartile. Les points représentent les points situés en dehors de cette plage. Les valeurs P appariées ont été calculées sur la base des tests de Wilcox. c – d L'expression de MDK dans 36 paires de tissus non tumoraux (NT) et cancéreux (Ca) adjacents appariés, détectée par Western blot (c), et la distribution de l'expression de MDK dans les échantillons NT et Ca, représentée par des boîtes à moustaches avec la valeur d'expression normalisée par le logiciel ImageJ (d). e – f Coloration immunohistochimique de MDK dans des échantillons non tumoraux et HCC adjacents représentatifs ( e ) et boîtes à moustaches des distributions de l'état d'expression de MDK dans 75 tissus appariés inclus en paraffine ( f ). Barre d'échelle, 200 μm. g – h Courbes de survie de Kaplan – Meier des patients LIHC ( g ) et KIRC ( h ) avec des données stratifiées par les niveaux d'expression obtenus à partir de la base de données TCGA. Crédit :Mort cellulaire et maladie (2022). DOI :10.1038/s41419-022-04801-0
Un groupe de recherche dirigé par le professeur Piao Hailong du Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) de l'Académie chinoise des sciences (CAS) a découvert une nouvelle fonction du facteur de croissance Midkine pour supprimer la Liver Kinase B1 / AMP-Activated Protein Kinase (LKB1 -AMPK) de manière intracellulaire non canonique.
Ils ont découvert qu'en perturbant le complexe LKB1-STRAD-Mo25 (STRAD :STE20-Related Kinase Adaptor), Midkine diminuait l'activité de LKB1 et atténuait la phosphorylation de l'AMPK pour favoriser la prolifération des cellules cancéreuses et la progression tumorale.
Cette étude a été publiée dans Cell Death and Disease le 29 avril.
Midkine appartient au facteur de croissance de la famille des pléiotrophines et participe à divers processus physiologiques. L'expression de Midkine est régulée positivement dans différents types de malignité humaine.
Comme d'autres facteurs de croissance, Midkine est sécrétée dans l'espace extracellulaire après clivage du peptide signal. Habituellement, la Midkine sécrétée est considérée comme un ligand, qui se lie à différents récepteurs transmembranaires pour induire une signalisation intracellulaire.
Bien que quelques études aient rapporté que la Midkine sécrétée peut être transportée dans les cellules par endocytose, on ne sait toujours pas si la Midkine intracellulaire remplit des fonctions biologiques.
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que la relocalisation de Midkine était très efficace et que la Midkine intériorisée était principalement détectée dans le cytoplasme, indiquant une fonction intracellulaire non signalée de Midkine.
Les chercheurs se sont concentrés sur la signalisation AMPK et ont découvert que Midkine supprimait la phosphorylation de l'AMPK au site Thr172 de la sous-unité α. Cela a entraîné l'inactivation de l'AMPK de manière dépendante intracellulaire, et lorsque Midkine a été détenu dans l'espace extracellulaire par l'héparine, la répression de Midkine en AMPK a été soulagée.
De plus, ils ont découvert que Midkine supprimait l'activation de l'AMPK via la kinase en amont LKB1. L'analyse par spectrométrie de masse (MS) combinée à un test d'immunoprécipitation a prouvé que Midkine était associée à LKB1 et STRAD pour perturber le complexe LKB1-STRAD-Mo25, indispensable à l'activation de LKB1.
En concevant l'expression de Midkine et de LKB1, les chercheurs ont vérifié que Midkine favorisait la prolifération des cellules cancéreuses via l'axe LKB1-AMPK. L'analyse des données cliniques a également confirmé que l'expression de Midkine était négativement liée à l'activité de l'AMPK et au pronostic du patient.
