Des traitements personnalisés contre le cancer et de meilleurs implants osseux pourraient se développer à partir des techniques démontrées par les étudiants diplômés Stephen W. Morton et Nisarg J. Shah, qui travaillent tous les deux dans le laboratoire du professeur de génie chimique Paula Hammond au MIT.

Le travail de Morton se concentre sur le développement de nanoparticules porteuses de médicaments pour cibler les cancers difficiles à traiter, tels que le cancer du sein triple négatif (TNBC), tandis que Shah développe des revêtements qui favorisent une meilleure adhérence des implants osseux.

Leur travail partage une approche basée sur les matériaux qui utilise l'assemblage couche par couche de nanoparticules et de revêtements. Cette approche fournit une libération contrôlée des composants souhaitables des médicaments de chimiothérapie aux facteurs de croissance osseuse. L'utilisation de matériaux naturels promet de réduire les effets secondaires nocifs.

« Nous avons tous ces différents domaines dans lesquels nous cherchons à résoudre différents problèmes liés à la santé humaine, certainement dans le contexte de la recherche sur le cancer qui est une très grande partie du laboratoire maintenant, ", dit Shah. "En plus de cela, nous cherchons également à améliorer les façons dont diverses maladies et blessures des patients sont gérées de manière à améliorer les normes cliniques actuelles."

Cependant, il pourrait falloir de cinq à sept ans pour passer du succès préclinique chez les animaux de laboratoire aux essais cliniques sur l'homme à la disponibilité publique.

"La couche par couche nous permet d'introduire des matériaux très spécifiques à la surface de divers substrats, que ce soit une nanoparticule, que ce soit un implant, de l'échelle nanométrique à l'échelle macroscopique, " explique Shah. " Nous avons pu introduire toutes sortes de propriétés différentes en déposant des matériaux très spécifiques sur des substrats, modifier leurs propriétés de surface et éventuellement leur faire faire des choses très spécifiques dans le cadre d'applications."

Cibler les cancers difficiles à traiter

Lorsqu'il est délivré par libération échelonnée dans le temps à partir d'une nanoparticule à base de liposomes, les agents chimiothérapeutiques erlotinib et doxorubicine ont rétréci les tumeurs chez la souris, Morton et ses collègues ont rapporté dans un article récent. Une couche d'acide hyaluronique favorise le passage des nanoparticules dans l'organisme, tandis que le folate attaché à leur coquille aide les nanoparticules à se lier aux récepteurs des cellules cancéreuses. L'étude a ciblé deux cancers difficiles à traiter :le TNBC et le cancer du poumon non à petites cellules. Morton a été co-auteur principal avec Michael J. Lee dans le groupe du professeur de biologie Michael B. Yaffe au MIT; Shah était l'un des nombreux autres co-auteurs. Les deux Hammond, le professeur David H. Koch en ingénierie, et Yaffe, le professeur David H. Koch en sciences, sont membres du Koch Institute for Integrative Cancer Research au MIT.

Pour une étude antérieure, dirigé par l'associé postdoctoral Zhou J. "Jason" Deng dans le groupe de Hammond, Morton faisait partie d'une équipe qui a démontré des progrès dans la lutte contre le TNBC avec une nanoparticule en couches. Ils ont utilisé des biopolymères biodégradables et des liposomes approuvés par la FDA pour créer des nanoparticules constituées d'un noyau porteur de médicament et d'une couche externe contenant de l'ARN interférent court (ARNsi). L'ARNsi se lie à un gène de la cellule cancéreuse et l'empêche de produire une protéine qui élimine les médicaments de chimiothérapie. Shah faisait également partie de cette équipe.

"Nous essayons de concevoir ces systèmes qui libèrent des thérapies combinées qui fonctionnent ensemble d'une manière qui présente cet avantage accru. Nous concevons ces systèmes en nous concentrant sur les matériaux pour les libérer de manière à engager une cellule cancéreuse et à tuer d'une manière plus efficace, où les médicaments agissent ensemble et le font avec un effet plus puissant, " dit Morton.

Dans plusieurs études publiées à partir de 2011, Hammond et ses collègues ont montré comment les revêtements pouvaient être déposés couche par couche pour cibler les cellules tumorales et contrôler la libération de médicament à partir du noyau. Cette approche a l'avantage d'augmenter la force du médicament contre la cellule tumorale et de diminuer les effets secondaires nocifs. Dans le travail siRNA, Deng, Morton, et ses collègues ont identifié la poly-L-arginine (PLA) comme un candidat prometteur car elle offrait la capacité de transporter une grande quantité de siRNA, en plus d'offrir une stabilité du film et une faible toxicité pour les cellules normales. Dans l'étude, ils ont estimé que leurs nanoparticules en contenaient environ 3, 500 molécules de siRNA par couche avec environ 95 pour cent de revêtement de surface. Une couche supplémentaire d'acide hyaluronique a donné aux nanoparticules la capacité « furtive » de voyager à travers le sang jusqu'au site de la tumeur lors d'études sur des animaux vivants. "Le résultat ici démontre qu'un gène cible dans la tumeur peut être efficacement réduit au silence après un seul, administration systémique de nanoparticules de siRNA LbL, " ils ont écrit.

Renforcement des implants, améliorer l'administration des médicaments

Shah a été l'auteur principal de plusieurs articles sur les études sur les implants osseux, montrant dans un 2013 Science Médecine translationnelle rapportent que des revêtements en couches contenant de la protéine morphogénétique osseuse-2 (BMP-2) et de l'hydroxyapatite (HAP) ont produit une liaison plus forte des implants aux os chez la souris. Morton faisait également partie de cette équipe.

« Chez un petit pourcentage de personnes, l'implant n'adhère pas très bien au tissu osseux hôte existant et provoque l'échec de l'implant, " explique Shah. Significativement, les revêtements ont favorisé la croissance de nouveau tissu osseux directement sur les implants, indiquant un potentiel pour remplacer le joint de ciment qui lie les implants actuels à l'os naturel. Une autre étape qui peut être incluse dans la technique couche par couche consiste à ajouter des antibiotiques ou des polymères antimicrobiens qui peuvent prévenir l'infection.

Morton dit qu'il a rejoint la collaboration Hammond-Yaffe après que le groupe de Yaffe ait montré que l'administration d'erlotinib et de doxorubicine de manière échelonnée augmentait l'effet de chaque médicament de chimiothérapie contre le cancer, mais lorsqu'il est administré indépendamment, ils ne fonctionnaient pas aussi bien. "Sous forme libre, chaque fois que vous l'appliquez à un système biologique tel qu'une souris ou un humain, les drogues sont rapidement éliminées et ne vont pas là où elles doivent aller, ", explique Morton. "Nous essayions de trouver de meilleures façons d'administrer ces médicaments d'une manière qui favoriserait cette belle synergie qu'ils ont observée dans la culture."

Morton a fabriqué lui-même les nanoparticules, travaillé avec des collègues pour analyser des cultures de laboratoire et mené des expériences sur des souris à l'Institut Koch. Les expériences ont montré une diminution de la tumeur chez la souris après 32 jours de réception des nanoparticules libérant à la fois de l'erlotinib et de la doxorubicine de manière échelonnée dans le temps. En revanche, la croissance tumorale s'est poursuivie chez les deux souris non traitées, ainsi que des souris n'ayant reçu qu'un seul médicament, doxorubicine. Les études animales consistaient à injecter des cellules cancéreuses humaines à des souris. Étudiant diplômé de quatrième année, Morton a encore un an pour défendre sa thèse et terminer son doctorat.

Des chercheurs du laboratoire Hammond ont développé l'année dernière une technique de pulvérisation pour appliquer des couches sur des nanoparticules générées par le processus PRINT (Particle Replication In Non-wetting Templates), qui a été lancé par Joseph DeSimone à l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. Morton était l'auteur principal de cet article, qui a montré que l'enrobage des nanoparticules avec de l'acide hyaluronique les fonctionnait pour adhérer aux récepteurs CD44 sur les cellules TNBC (BT-20).

"L'association des technologies PRINT et spray-LbL permet la fabrication de médicaments avec un contrôle exquis sur la composition des particules, géométrie, et propriétés de surface, fournir une plate-forme passionnante pour la fabrication à grande échelle de particules multifonctionnelles hautement contrôlées, " rapportent-ils. Les technologies de revêtement par pulvérisation et d'impression sont en cours de commercialisation.

Morton et Shah ont également collaboré l'année dernière sur une étude de nanoparticules en couches ciblées contre l'ostéosarcome, une forme de cancer des os qui a un faible taux de traitement. Leurs expériences ont montré un rétrécissement de la tumeur, et dans certains cas, élimination, chez la souris suite à un traitement avec des nanoparticules portant une combinaison de chimiothérapie (doxorubicine) et de ciblage tumoral (alendronate). « Pour y parvenir, un polyélectrolyte, poly(acide acrylique) (PAA), a été fonctionnalisé avec un bisphosphonate, alendronate, et ensuite assemblés électrostatiquement dans un revêtement de nanoparticules, " ils ont rapporté. En utilisant des matériaux cliniquement sûrs, les souris traitées avec des nanoparticules ciblées sur les cellules tumorales d'ostéosarcome présentaient un volume tumoral réduit par rapport aux nanoparticules de contrôle des liposomes chargées de doxorubicine non enrobées.

Restaurer la croissance osseuse

Shah, qui a soutenu avec succès sa thèse de doctorat en mai, utilise la technologie couche par couche pour régénérer les tissus endommagés par une blessure ou un défaut congénital, ainsi qu'une meilleure adhérence des implants, tels que les os artificiels du genou ou de la hanche, aux tissus naturels.

"Nous avons également envisagé de prendre ces constructions d'échafaudage qui peuvent être placées à l'intérieur du corps sur le site d'une blessure, " Shah dit. "Nous avons revêtu les échafaudages en utilisant l'approche couche par couche, déposer une couche de polymère, suivi d'une couche de médicament biologique qui peut induire la différenciation des cellules souches présentes dans le corps pour former des cellules qui peuvent commencer à sécréter des types de tissus très spécifiques. » Une fois activé, les cellules souches peuvent générer des vaisseaux sanguins ou des os, et guérir les défauts du corps.

Hammond et Shah ont breveté une partie de leur travail et une startup, CoucheBio, tente de commercialiser certains aspects des travaux d'ingénierie des tissus osseux et de délivrance de médicaments à partir de bandages. Ces bandages pourraient aider les patients diabétiques ou les soldats blessés. Shah agit en tant que consultant pour l'entreprise. Il continuera également au Hammond Lab en tant que post-doctorant pour superviser un nouveau projet.

Dans le laboratoire, Shah a assemblé des nanoparticules, fabriqué des échafaudages osseux et des échafaudages et implants revêtus en utilisant la technologie couche par couche. Un composant important est un polymère qui se brise en présence d'eau, une propriété matérielle appelée dégradabilité hydrolytique. Cela permet à l'échafaudage de se dissoudre naturellement à mesure que de nouveaux os se forment pour le remplacer. Les polymères peuvent être modifiés pour se décomposer plus ou moins rapidement.

La prochaine étape du point de vue de la recherche est de reproduire les résultats trouvés dans les études sur les petits animaux de souris et de lapins et sur des animaux plus gros, comme les chiens ou les chèvres. "Nous sommes confiants dans la technologie, nous savons donc ce que nous devons faire pour mener ces études sur de grands animaux afin de prouver qu'en fin de compte, nous pouvons les utiliser chez les patients. C'est une étape nécessaire à toute approche thérapeutique, ", explique Shah.

Morton espère qu'il pourrait y avoir suffisamment d'intérêt pour les nanoparticules décorées de folate avec le combo à double médicament d'erlotinib et de doxorubicine pour passer aux essais cliniques humains sans études animales plus importantes. "Cela pourrait aussi être une possibilité, " il a dit.

Des collaborations continues avec le Brigham and Women's Hospital et le Massachusetts General Hospital testent la plate-forme de folate à double médicament contre les tumeurs chez la souris causées par les cellules TNBC qui y sont implantées. Les cellules cancéreuses primaires ont été isolées de femmes qui ont eu le cancer.

"Il n'y a pas vraiment de thérapie spécifique pour le cancer du sein triple négatif (TNBC), " explique Shah. Une possibilité pourrait être un processus d'approbation accéléré par la FDA pour obtenir la nouvelle approche de la clinique encore plus rapidement (peut-être deux ans), car il y a un énorme besoin d'une stratégie thérapeutique spécifique pour le TNBC. "Ce serait le premier de la classe dans ce sens, " il ajoute.

Morton a encore un an pour terminer son doctorat. Shah et Morton travaillent tous les deux beaucoup avec les animaux :ils utilisent le marquage fluorescent des protéines, médicaments, nanoparticules, et des substrats pour suivre ce qui se passe une fois qu'ils sont implantés dans des animaux de test, en particulier comment ils sont distribués dans les différentes parties du corps. « Nous avons examiné cela en profondeur, " dit Shah. Progression de la tumeur, par exemple, est suivi à l'aide d'un micro-CT—essentiellement une tomodensitométrie de l'animal. La même imagerie peut être utilisée pour suivre la formation osseuse.

Bien que leurs études antérieures n'aient pas évalué la toxicité de leurs nanoparticules pour les cellules non cancéreuses, une étude précédente sur le cancer chez la souris a montré des nanoparticules accumulées dans le foie, reins, et le cerveau. "Nous évaluerons la toxicité hors cible, mais cela nous a aussi permis de nous engager dans des collaborations pour traiter d'autres types de maladies, " dit Morton. Une nouvelle collaboration avec un chercheur clinique de l'Institut Koch, Scott Floyd, regarde un glioblastome, un cancer du cerveau. Les chercheurs étudieront la toxicité et rechercheront des cibles cancéreuses génétiques dans les tumeurs du glioblastome, afin de délivrer des inhibiteurs spécifiques à ce cancer. "La beauté du siRNA est que vous pouvez le cibler sur pratiquement n'importe quel gène. Vous pouvez modifier la séquence que vous incorporez dans votre siRNA, et ensuite vous pouvez le cibler sur n'importe quel gène dont vous voulez arrêter ou contrôler l'expression, " dit Morton. " En combinaison avec la chimiothérapie traditionnelle, par exemple, vous pouvez vraiment concevoir un certain nombre de combinaisons différentes qui sont assez puissantes."

Donner un coup de poing

On ne sait pas combien de temps l'effet inhibiteur de l'ARNsi reste actif contre une cellule cancéreuse cible, Morton explique. "C'est pourquoi ces thérapies combinées sont agréables, " dit-il. " Si vous pouvez induire ce genre de perte de protéines à court terme, ou quoi que ce soit qui cause le problème, puis l'exposer à un deuxième médicament pour le coup de grâce, c'est peut-être tout ce dont vous avez besoin. Mais je pense qu'il reste encore beaucoup à faire dans la communauté quant à la durée pendant laquelle différents siARN et différentes cibles génétiques peuvent être supprimés. »

Parce que deux patients cancéreux n'ont pas le même profil génétique, ils peuvent avoir le même type de cancer, mais avec des gènes différents à l'origine de la croissance agressive. Sur la base d'un dépistage génétique pour identifier les facteurs spécifiques de chaque patient, Les siRNA peuvent être conçus pour les cibler spécifiquement. "Notre technologie peut très bien fournir ces médicaments et elle peut le faire d'une manière qui intégrera indépendamment tous ces différents types de thérapies pour la médecine personnalisée, " dit Morton.

"Certainement une fois que ce conducteur est identifié, nous pouvons revenir en arrière et concevoir des types de thérapie spécifiques pour ces patients, " dit Shah.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.