Voici Marité Cardenas dans son labo de Copenhague. Crédit :Jes Andersen/Université de Copenhague
Comme si être malade ne suffisait pas, il y a aussi la peur des injections fréquentes, effets secondaires et surdosage de vos médicaments. Maintenant une équipe de chercheurs de l'Université de Copenhague, Département de Chimie, Centre de nanosciences et l'Institut Laue-Langevin (ILL), ont montré que des réservoirs de produits pharmaceutiques antiviraux pouvaient être fabriqués pour se lier spécifiquement aux tissus infectés tels que les cellules cancéreuses pour l'administration lente et concentrée de traitements médicamenteux.
La nouvelle recherche est publiée dans Lettres de macro ACS . Les résultats, du Dr Marité Cárdenas (Copenhague) et du Dr Richard Campbell et Dr Erik Watkins (ILL), est le résultat d'études de réflectométrie neutronique à la première source de neutrons au monde à Grenoble, La France. Ils pourraient permettre de réduire les posologies et la fréquence des injections administrées aux patients soumis à une grande variété de traitements, ainsi que de minimiser les effets secondaires d'un surdosage.
La fixation de réservoirs de médicaments thérapeutiques aux membranes cellulaires pour une diffusion lente et une délivrance continue à l'intérieur des cellules est un objectif majeur de la R&D sur les médicaments. Un candidat prometteur pour emballer et transporter de telles concoctions de médicaments est un groupe de particules cristallines liquides auto-assemblées. Composé de molécules grasses appelées phospholipides et de macromolécules arborescentes appelées dendrimères qui possèdent de nombreuses ramifications, les particules se forment spontanément et ont la capacité d'absorber et de transporter de grandes quantités de molécules médicamenteuses pour une diffusion prolongée. Ils sont également connus pour leur capacité à se lier aux membranes cellulaires.
Les premiers traitements utilisant de telles particules sont proches du marché grâce à des produits incorporant une formulation similaire appelée Cubosomes (cubic phase nanoparticles). Développé et commercialisé par la start-up suédoise Camarus Ab, ses nanoparticules FluidCrystal promettent des mois d'administration de médicament à partir d'une seule injection et la possibilité de régler l'administration à des intervalles allant du quotidien au mensuel. Cependant, une exigence clé pour une application optimale de ces formulations est une compréhension détaillée de la façon dont elles interagissent avec les membranes cellulaires.
Ce fut l'objet de travaux impliquant une collaboration entre le Dr Marité Cárdenas (Copenhague) et le Dr Richard Campbell et le Dr Erik Watkins (ILL). Dans cette expérience, l'équipe a utilisé des neutrons pour analyser l'interaction des particules cristallines liquides avec une membrane cellulaire modèle tout en faisant varier deux paramètres :
L'équipe a utilisé une technique connue sous le nom de réflectométrie neutronique par laquelle des faisceaux de neutrons sont écrémés sur une surface et la réflectivité mesurée est utilisée pour déduire des informations détaillées sur la surface, y compris l'épaisseur, structure détaillée et composition de toutes les couches en dessous. Ces expériences ont été réalisées sur l'instrument FIGARO de l'ILL de Grenoble qui offre des modes de réflexion uniques vers le haut et vers le bas qui ont permis à l'équipe d'examiner les surfaces supérieure et inférieure, alterner les échantillons toutes les deux heures pendant une période d'échantillonnage de 30 heures.
L'interaction des particules cristallines liquides avec la membrane s'est avérée être entraînée par la charge sur la paroi cellulaire du mode. De subtils changements dans la quantité de charge négative sur la paroi de la membrane ont encouragé les molécules de dendrimère en forme d'arbre à pénétrer en permettant au reste de la molécule de se lier à la surface, formant un réservoir attaché. La sensibilité de l'interaction aux petits changements de charge suggère que de simples ajustements de la proportion de lipides chargés et de macromolécules pourraient optimiser ce processus. À l'avenir, cette caractéristique pourrait également fournir un mécanisme pour concentrer le traitement sur des cellules ciblées telles que celles infectées par le cancer dont on pense qu'elles ont une densité de charge plus négative que les cellules saines.
En termes d'effets gravitationnels, l'analyse a également montré que les agrégats n'interagissaient préférentiellement avec les membranes que lorsqu'ils étaient situés au-dessus de l'échantillon. Des effets similaires causés par la densité et la flottabilité différentes des solutions sont déjà exploités dans certains traitements de l'estomac et les chercheurs encourageraient de futures études sur la manière dont les effets gravitationnels pourraient être utilisés pour optimiser ces interactions pour l'administration de médicaments.
"Les cellules cancéreuses ont un déséquilibre qui leur donne une composition moléculaire différente et des propriétés physiques globalement différentes des cellules saines normales", explique le Dr Cardenas. "Alors que toutes les cellules sont négatives, les cellules cancéreuses ont tendance à être plus chargées négativement que les cellules saines en raison d'une composition différente de molécules grasses à leur surface. Il s'agit d'une propriété qui, selon nous, pourrait être exploitée dans de futures recherches sur les mécanismes d'administration impliquant la fixation de particules cristallines liquides lamellaires. Notre prochaine étape consiste à introduire le médicament lui-même dans les réservoirs et à s'assurer qu'il peut traverser la membrane. Ce travail ouvre la voie aux futurs tests cellulaires et essais cliniques en exploitant notre méthodologie"
"Bien sûr, ce n'est pas nouveau que les particules dans les formulations puissent couler ou flotter, mais des interactions spécifiques si radicalement différentes de ces nanosupports avec des membranes modèles d'orientations différentes nous ont complètement surpris", a déclaré le Dr Campbell. "De très petits volumes d'échantillons sont souvent utilisés dans les enquêtes biomédicales, de sorte que les effets de la séparation de phases ne peuvent pas être vus. Nos résultats suggèrent que les chercheurs en laboratoire pourraient avoir besoin de réévaluer la manière dont ils examinent l'efficacité des formulations nouvellement développées pour tenir compte des effets gravitationnels forts. »
Le Dr Watkins a ajouté :« Cette étude est une parfaite illustration de la capacité unique du FIGARO à prendre des données au-dessus et au-dessous des interfaces horizontales dans la même expérience. Non seulement les neutrons sont particulièrement sensibles aux éléments plus légers trouvés en chimie organique, mais la capacité de les données immédiatement in situ sans perturber l'échantillon sont vitales. Ces échantillons biologiques changent toujours de subtilité tout au long du temps que vous les analysez, il est donc essentiel que vous puissiez prendre ces données le plus rapidement possible.
