Dépression majeure, l'obésité et la douleur chronique sont toutes liées aux effets d'une protéine, appelé "FK506-binding protein 51, " ou FKBP51. Jusqu'à présent, les efforts pour inhiber cette cible ont été entravés par la difficulté de trouver quelque chose d'assez spécifique pour faire le travail et ne pas affecter des protéines similaires. Maintenant, un groupe de recherche a développé un composé hautement sélectif qui peut bloquer efficacement le FKBP51 chez la souris, soulager la douleur chronique et avoir des effets positifs sur l'obésité et l'humeur induites par l'alimentation. Le nouveau composé pourrait également avoir des applications dans l'alcoolisme et le cancer du cerveau.

Les chercheurs présenteront leurs résultats aujourd'hui lors de la réunion et exposition nationale du printemps 2019 de l'American Chemical Society (ACS).

"La protéine FKBP51 joue un rôle important dans la dépression, obésité, diabète et états douloureux chroniques, " dit Félix Hausch, Doctorat., le chercheur principal du projet. "Nous avons développé le premier très puissant, inhibiteur hautement sélectif de FKBP51, appelé SAFit2, qui est actuellement testé sur des souris. L'inhibition de FKBP51 pourrait donc être une nouvelle option thérapeutique pour traiter toutes ces affections."

Hausch, qui est à l'Université technique de Darmstadt, a commencé le projet lorsque des études ont été publiées liant la protéine à la dépression. "J'ai été intrigué par le rôle régulateur particulier qu'il semblait jouer dans les cellules, " dit-il. " Et il y avait un produit naturel connu qui pouvait servir de point de départ. Collectivement, cela ressemblait à une protéine intéressante sur laquelle travailler."

FKBP51 est exprimé à plusieurs endroits dans tout le corps, comme le cerveau, tissu musculaire squelettique et graisse. Il a également de multiples effets. Par exemple, la protéine peut restreindre l'absorption du glucose et le brunissement des graisses, pour que le corps stocke les graisses au lieu de les brûler. Il affecte également les réponses au stress. Donc, Hausch et ses collègues ont pensé que le blocage de cette protéine pourrait être la clé du développement de médicaments pour traiter une variété de conditions.

Mais FKBP51 ressemble beaucoup à son cousin protéique le plus proche, FKBP52. "Ces deux protéines ont une structure très similaire, mais ils font des choses opposées dans les cellules, " Hausch dit. "Nous avons cette situation yin-yang. La sélectivité entre ces deux protéines est considérée comme cruciale, mais cela est difficile à réaliser car les deux protéines sont si similaires. Nous avons découvert que FKBP51 peut changer de forme d'une manière que FKBP52 ne peut pas, et cela a permis le développement d'inhibiteurs hautement sélectifs."

Les chercheurs ont maintenant utilisé des techniques de résonance magnétique nucléaire pour détecter un site de liaison précédemment caché dans FKBP51. L'approche pourrait aider d'autres chercheurs à identifier des sites de liaison "cryptiques" similaires dans des cibles médicamenteuses difficiles à l'avenir, dit Hausch.

Son équipe teste maintenant SAFit2, le principal inhibiteur de FKBP51 qu'ils ont développé à partir de ces études, chez les animaux. "Cela aide en effet les souris à mieux faire face aux situations stressantes, " dit Hausch. Chez la souris, SAFit2 a réduit les niveaux d'hormones de stress, favorisé une gestion plus active du stress, était synergique avec les antidépresseurs, protégé contre la prise de poids, a aidé à normaliser les niveaux de glucose et à réduire la douleur dans trois modèles animaux.

Selon Hausch, il reste encore beaucoup à faire pour amener les inhibiteurs de FKBP1 au point où ils pourraient être utilisés comme molécule médicamenteuse dans les tests humains. En attendant, l'équipe explore également les inhibiteurs de FKBP51 dans d'autres applications. Jusque là, le groupe a mené un certain nombre d'études chez la souris sur l'implication de FKBP51 dans l'alcoolisme, mais les résultats sont encore préliminaires. En outre, Hausch souligne que certains types de tumeurs du glioblastome surexpriment FKBP51. Il espère que ce résultat indique que les inhibiteurs de FKBP51 pourraient être utilisés dans le traitement du cancer, lorsque les tumeurs des patients mutent au-delà de la capacité des médicaments actuels à les traiter. « Nous pourrons peut-être les resensibiliser à différents types de chimiothérapie en utilisant ces inhibiteurs spécifiques, " il dit.