Des scientifiques de l'EPFL ont développé une nouvelle méthode pour synthétiser et cribler des milliers de composés macrocycliques, une famille de produits chimiques d'un grand intérêt pour l'industrie pharmaceutique. L'étude est publiée dans Avancées scientifiques .

Les composés macrocycliques sont des molécules en forme d'anneau fabriquées en connectant deux extrémités de molécules linéaires. L'une de leurs propriétés uniques et passionnantes est que leur configuration cyclique réduit leur flexibilité, ce qui signifie que les macrocycles ont besoin de moins d'énergie pour lier les cibles que les petites molécules conventionnelles.

En réalité, les macrocycles montrent une grande capacité à lier des cibles difficiles qui ont des surfaces sans relief. Cela a suscité un vif intérêt dans l'industrie pharmaceutique, qui s'intéresse particulièrement aux composés macrocycliques de poids moléculaire inférieur à 1 KDa, qui serait suffisamment petit pour traverser la membrane cellulaire et atteindre les cibles de la maladie intracellulaire, par exemple. des protéines ou même des gènes dans la cellule.

Toujours, il y a un obstacle :il n'y a pas assez de bibliothèques de macrocycles ou de méthodes appropriées pour générer de si petits macrocycles. Les bibliothèques de composés que les sociétés pharmaceutiques utilisent aujourd'hui dans les criblages à haut débit contiennent 1 à 2 millions de molécules différentes, mais ce sont pour la plupart de petites molécules classiques et seulement une poignée sont de véritables macrocycliques - tout au plus, seulement quelques centaines. Il s'agit d'un nombre trop petit pour que les criblages donnent de bons résultats lors de la recherche de candidats-médicaments potentiels contre des cibles pathologiques difficiles.

Maintenant, des scientifiques de l'EPFL ont trouvé un moyen de générer des bibliothèques de plus de 9, 000 de molécules macrocycliques inférieures à 1 KDa, le tout avec une grande diversité structurelle. "Initialement, ce que nous voulions faire, c'est générer des médicaments macrocycliques disponibles par voie orale ou perméables aux cellules, " dit le professeur Christian Heinis, dont le laboratoire a dirigé l'étude.

Les bibliothèques ont été générées en "cyclisant" de courts peptides linéaires en combinaison avec divers réactifs de liaison, qui favorisent la liaison chimique. Les rendements des réactions de macrocyclisation se sont avérés si efficaces qu'il n'y avait pas besoin de purification. Et dans une percée clé, la nouvelle méthode a également conduit à la découverte de réactions de macrocyclisation étonnamment efficaces basées sur la ligature des groupes thiol et amino de peptides courts.

Le travail a été soutenu par le Biomolecular Screening Facility (BSF) de l'EPFL, dirigé par Gerardo Turcatti. « L'EPFL a déjà développé les procédés de manipulation des liquides pour effectuer la synthèse combinatoire et pour cribler les bibliothèques de composés macrocycliques, " dit-il. Le criblage a identifié des liants de différentes cibles de la maladie, y compris les inhibiteurs de la thrombine, une cible importante des troubles de la coagulation. L'analyse de la structure aux rayons X d'un inhibiteur de la thrombine par des partenaires en Italie a montré un ajustement parfait du macrocycle à sa cible.

Le laboratoire de Heinis continue de développer l'approche de synthèse de macrocycles afin de cribler des bibliothèques combinatoires encore plus grandes. Travaillant en étroite collaboration avec le BSF avec le soutien du PRN Biologie Chimique, l'étape suivante consiste à générer des inhibiteurs macrocycliques des interactions protéine-protéine intracellulaires, pour laquelle nous n'avons actuellement pas de bons inhibiteurs.