Le paludisme est une maladie parasitaire transmise entre humains par la morsure de la femelle anophèle moustique. Endémique dans les grandes zones tropicales, Plasmodium falciparum tue plus de 500'000 personnes par an, dont environ 80 % sont des enfants de moins de cinq ans. Bien que des stratégies thérapeutiques soient mises en œuvre depuis longtemps, ils sont restés jusqu'à présent modérément efficaces. En identifiant deux protéases essentielles à la survie et à la dissémination du parasite ainsi qu'une molécule capable de les inhiber, chercheurs des Universités de Genève (UNIGE), La Suisse, et Berne (UNIBE) apportent un nouvel espoir dans la lutte contre le paludisme. Leur découverte pourrait conduire au développement de médicaments bloquant non seulement le développement des parasites chez les êtres humains, mais aussi la transmission de l'homme au moustique et vice-versa. Ces résultats fondateurs peuvent être lus dans Science .

Le paludisme provoque généralement des vagues de fièvre et peut entraîner de graves complications et entraîner la mort principalement chez les jeunes enfants dont le système immunitaire n'est pas encore armé pour lutter efficacement contre le parasite. Les médicaments disponibles n'ont pas réussi à contrôler la maladie pour deux raisons principales :l'émergence de résistances, et le fait que leur action se limite aux formes parasitaires proliférant dans le sang de ses victimes humaines sans bloquer la transmission de la maladie. En effet, les individus vivant dans les zones endémiques développent une immunité naturelle; lorsqu'il est infecté par le parasite, ils ne souffrent que de symptômes bénins. Cependant, lorsqu'il est à nouveau piqué par un moustique, ils peuvent transmettre le parasite même s'ils sont traités contre le paludisme, permettant à la maladie de se propager davantage. Pour éradiquer le paludisme, il est donc nécessaire de développer des molécules ciblant non seulement les formes sanguines du parasite, mais aussi les formes responsables de la transmission aux moustiques, ainsi que les formes hépatiques, lorsque le parasite traverse le foie avant de pénétrer dans les cellules sanguines.

Piéger le parasite

Animé par le professeur Dominique Soldati-Favre, microbiologiste à la faculté de médecine de l'UNIGE, une équipe de chercheurs a découvert de nouvelles cibles d'intervention. « Le Plasmodium est un parasite intracellulaire obligatoire, ce qui signifie que sa survie et sa propagation dépendent de manière cruciale de la capacité du parasite à entrer et à sortir des cellules hôtes. En examinant de plus près les protéases aspartiques, nous avons découvert que deux de ces enzymes sont essentielles à l'invasion et à la sortie du parasite des cellules hôtes infectées, " elle explique.

Les protéases agissent comme des ciseaux moléculaires et clivent les protéines pour contrôler leur activation. L'une des deux protéases identifiées par les scientifiques genevois est essentielle à la maturation des facteurs impliqués dans la perforation de la membrane plasmique des cellules infectées et leur évacuation. La seconde agit sur les adhésines nécessaires à l'invasion des cellules hôtes. Ces deux protéases sont donc des éléments clés pour la survie et la propagation de Plasmodium.

" Plasmodium a un cycle de vie très complexe et rencontre différentes cellules hôtes, que ce soit dans le sang, foie ou même dans l'intestin du moustique. Étonnamment, il utilise les deux mêmes protéases aspartiques à chacune de ces étapes", déclare Volker Heussler, professeur à l'Institut de biologie cellulaire de l'Université de Berne et co-auteur de l'étude. "En frappant plusieurs endroits à la fois, nous espérons combattre la maladie chez les êtres humains, mais aussi pour interrompre la transmission au moustique, qui est le seul moyen de contrôler efficacement la maladie."

Un puissant inhibiteur non susceptible de développer une résistance chez le parasite

Il y a quelques années, plusieurs études ont été menées sur des inhibiteurs d'autres aspartyl protéases dégradant l'hémoglobine, mais ces inhibiteurs ont été abandonnés en raison du potentiel thérapeutique limité de cette voie. Aujourd'hui, ces molécules s'avèrent très intéressantes :« Nous avons réexaminé ces inhibiteurs à la lumière de notre découverte, " rapporte Mathieu Brochet, professeur à la Faculté de médecine de l'UNIGE, "et l'un d'eux s'est avéré particulièrement efficace pour bloquer les deux protéases que nous avons identifiées". En outre, Dominique Soldati-Favre révèle "nous n'avons pas pu sélectionner des parasites résistants à l'inhibiteur, ce qui signifie que nous pourrions contourner l'un des plus grands défis de la lutte contre le paludisme. En effet, puisque cet inhibiteur bloque deux enzymes plutôt qu'une seule, la probabilité que les deux développent une résistance en même temps est statistiquement extrêmement faible."

Ces découvertes dévoilent ainsi un talon d'Achille de Plasmodium . Soutenu par la Fondation Carigest, le Fonds national suisse de la recherche scientifique et la société biopharmaceutique Actelion, ils pourraient marquer un tournant dans la lutte contre le paludisme, à condition que ces résultats soient traduits en stratégies thérapeutiques adaptées aux pays les plus touchés par le paludisme.

Ces résultats sont également pertinents dans le cadre plus large de la lutte contre les parasites : Plasmodium appartient au phylum des Apicomplexa, un groupe de parasites ayant la capacité d'infecter un large éventail d'hôtes qui comprend des agents pathogènes pour les humains et les animaux. Le même mécanisme est conservé chez d'autres Apicomplexes pathogènes, comme le montrent les résultats similaires obtenus avec le parasite responsable de la toxoplasmose, Toxoplasma gondii , qui ont été signalés récemment dans eLife par l'équipe genevoise.