Des scientifiques de l'EPFL et de Max Plank ont ​​fait des découvertes importantes sur la façon dont les gènes du développement sont contrôlés par l'enzyme méthyltransférase PRC2. L'étude est publiée dans Nature Biologie structurale et moléculaire .

Le complexe répressif Polycomb 2 (PRC2) fait partie d'un système plus large de protéines qui travaillent ensemble pour réprimer l'expression des gènes du développement. PRC2 le fait en ajoutant jusqu'à trois groupes méthyle à un acide aminé lysine spécifique (lysine 27) de la protéine histone H3. La triméthylation (trois groupes méthyle) de la lysine 27 en particulier est importante, comme désactive l'expression de gènes spécifiques au cours du développement.

Une telle répression génique nécessite une concentration élevée de triméthylation de la lysine 27 dans des régions définies de la chromatine (ADN enroulé autour des histones), puisque les mutations qui empêchent ce processus entraînent des anomalies du développement ou un cancer. Pour une activité maximale, PRC2 a besoin d'autres "facteurs accessoires", qui varient selon les espèces. Chez l'homme, un facteur accessoire principal est PHF1.

Maintenant, les laboratoires de Beat Fierz à l'EPFL et de Jürg Muller au MPI combiné de biologie chimique, biophysique, et des études structurelles pour identifier le mécanisme par lequel PHF1 augmente l'activité de l'enzyme PRC2.

Les scientifiques ont utilisé l'imagerie par fluorescence à molécule unique pour observer directement les complexes PHF1-PRC2 humains interagissant avec les fibres de chromatine synthétiques en temps réel. Ces expériences ont révélé que les protéines PHF1 ancrent PRC2 sur la chromatine, accroître leur activité locale.

L'analyse structurelle a montré que PHF1 contient un domaine de liaison à l'ADN jusqu'alors inconnu dont les interactions avec l'ADN nucléosomique sont essentielles pour ancrer PRC2 à la chromatine et pour augmenter son activité. Essentiellement, ce domaine de liaison à l'ADN est la clé d'une régulation efficace des gènes chez différentes espèces. Comme l'écrivent les auteurs :"... une grande partie de l'affinité de liaison de PRC2 pour les nucléosomes provient des interactions du complexe avec l'ADN."

Les auteurs tirent trois conclusions des résultats :que l'affinité de liaison de PRC2 pour le substrat de la chromatine est déterminée par ses interactions avec l'ADN. Seconde, que l'ancrage accru de PRC2 à la chromatine via PHF1 dépend d'une unité structurelle nouvellement identifiée dans PHF1. Et troisièmement, que les interactions stables de la chromatine PRC2, médiatisé par PHF1, sont la clé d'une triméthylation accrue de la lysine dans la chromatine - et donc de la répression des gènes.

« Nous sommes enthousiasmés par la capacité de combiner la chimie et l'imagerie pour observer les processus moléculaires fondamentaux à l'échelle d'une molécule unique et en temps réel, " dit Beat Fierz. " Ces approches offrent vraiment de nouvelles voies pour comprendre la biologie avec une précision chimique, comme démontré ici pour la régulation génique dépendante de PRC2.