Imaginez le cerveau comme une tour de contrôle du trafic aérien, supervisant les opérations cruciales et complexes de « l’aéroport » du corps. Cette tour, essentielle pour coordonner le flux incessant de signaux neurologiques, est gardée par une formidable couche qui fonctionne comme l'équipe de sécurité de l'aéroport, contrôlant avec diligence tout et tout le monde, garantissant qu'aucun intrus indésirable ne perturbe le fonctionnement vital à l'intérieur.
Cependant, cette sécurité, bien que vitale, présente un inconvénient majeur :parfois, un « mécanicien » – sous la forme de médicaments essentiels nécessaires au traitement des troubles neurologiques – est parfois nécessaire à l'intérieur de la tour de contrôle pour résoudre les problèmes qui surviennent. Mais si la sécurité est trop stricte, refusant même l'entrée à ces agents essentiels, les opérations mêmes qu'ils sont censés protéger pourraient être compromises.
Aujourd'hui, des chercheurs dirigés par Michael Mitchell de l'Université de Pennsylvanie abordent cette frontière de longue date en biologie, connue sous le nom de barrière hémato-encéphalique, en développant une méthode semblable à fournir à ce mécanicien une carte d'accès spéciale pour contourner la sécurité. Leurs découvertes, publiées dans la revue Nano Letters , présentent un modèle qui utilise des nanoparticules lipidiques (LNP) pour délivrer de l'ARNm, offrant ainsi un nouvel espoir pour traiter des maladies telles que la maladie d'Alzheimer et les convulsions, un peu comme résoudre les problèmes de la tour de contrôle sans compromettre sa sécurité.
"Notre modèle a mieux réussi à traverser la barrière hémato-encéphalique que d'autres et nous a aidé à identifier des particules spécifiques à un organe que nous avons ensuite validées dans de futurs modèles", explique Mitchell, professeur agrégé de bio-ingénierie à la Penn's School of Engineering and Applied Science, et auteur principal. sur l'étude. "Il s'agit d'une preuve de concept passionnante qui éclairera sans aucun doute de nouvelles approches pour traiter des maladies telles que les traumatismes crâniens, les accidents vasculaires cérébraux et la maladie d'Alzheimer."
Pour développer le modèle, Emily Han, titulaire d'un doctorat. candidat et chercheur diplômé de la NSF au Mitchell Lab et premier auteur de l'article, explique que cela a commencé par une recherche de la bonne plateforme de criblage in vitro, en disant :« J'ai passé au peigne fin la littérature, la plupart des plateformes que j'ai trouvées étaient limitées. à une plaque ordinaire de 96 puits, un tableau bidimensionnel qui ne peut pas représenter à la fois les parties supérieure et inférieure de la barrière hémato-encéphalique, qui correspondent respectivement au sang et au cerveau."
Han a ensuite exploré les systèmes Transwell à haut débit avec les deux compartiments, mais a découvert qu'ils ne tenaient pas compte de la transfection de l'ARNm des cellules, révélant ainsi une lacune dans le processus de développement. Cela l'a amenée à créer une plateforme capable de mesurer le transport de l'ARNm du compartiment sanguin vers le cerveau, ainsi que la transfection de divers types de cellules cérébrales, notamment les cellules endothéliales et les neurones.
"J'ai passé des mois à déterminer les conditions optimales pour ce nouveau système in vitro, notamment les conditions de croissance cellulaire et les reporters fluorescents à utiliser", explique Han. "Une fois robustes, nous avons examiné notre bibliothèque de LNP et les avons testés sur des modèles animaux. Voir les cerveaux exprimer des protéines grâce à l'ARNm que nous avons délivré était passionnant et a confirmé que nous étions sur la bonne voie."
La plateforme de l'équipe est sur le point de faire progresser considérablement les traitements des troubles neurologiques. Il est actuellement conçu pour tester une gamme de LNP contenant des peptides, des anticorps et diverses compositions lipidiques ciblant le cerveau. Cependant, il pourrait également administrer d'autres agents thérapeutiques comme l'ARNsi, l'ADN, des protéines ou des médicaments à petites molécules directement dans le cerveau après administration intraveineuse.
De plus, cette approche ne se limite pas à la barrière hémato-encéphalique, car elle s'avère prometteuse pour explorer des traitements pour les maladies liées à la grossesse en ciblant la barrière hémato-placentaire, et pour les maladies de la rétine en se concentrant sur la barrière hémato-rétinienne.
L’équipe est impatiente d’utiliser cette plateforme pour examiner de nouvelles conceptions et tester leur efficacité sur différents modèles animaux. Ils sont particulièrement intéressés à travailler avec des collaborateurs sur des modèles animaux avancés de troubles neurologiques.
"Nous collaborons avec des chercheurs de Penn pour établir des modèles de maladies cérébrales", explique Han. "Nous examinons l'impact de ces LNP sur des souris atteintes de diverses affections cérébrales, allant du glioblastome aux lésions cérébrales traumatiques. Nous espérons faire des progrès dans la réparation de la barrière hémato-encéphalique ou cibler les neurones endommagés après une blessure."
Parmi les autres auteurs figurent Marshall Padilla, Rohan Palanki, Dongyoon Kim, Kaitlin Mrksich, Jacqueline Li, Sophia Tang et Il-Chul Yoon de Penn Engineering.
Plus d'informations : Emily L. Han et al, Plateforme prédictive à haut débit pour le double criblage de la transfection et du franchissement de la barrière hémato-encéphalique de nanoparticules lipidiques d'ARNm, Nano Letters (2024). DOI :10.1021/acs.nanolett.3c03509
Informations sur le journal : Lettres nano
Fourni par l'Université de Pennsylvanie
