Ciblage mitochondrial et conséquences fonctionnelles. (A) Images confocales représentatives montrant la colocalisation des réseaux mitochondriaux (rouge - TOM20) avec différentes séquences de ciblage mitochondrial (vert) :(i) scrLOS3, (ii) mtLOS1, (iii) mtLOS2 et (iv) mtLOS3. (B) et (C). La quantification de la colocalisation est basée sur le coefficient de corrélation de Pearson (B) et le coefficient de chevauchement de Mander (C). Le nombre de cellules analysées par conditions était :scrLOS3 (n = 18), mtLOS1 (n = 12), mtLOS2 (n = 17) et mtLOS3 (n = 26). (D) Images représentatives des réseaux mitochondriaux colorés par TMRE, les encarts montrent des réseaux mitochondriaux clairsemés (i) et denses (ii). (E) Quantification d'une fraction mitochondriale ayant un potentiel membranaire élevé ou faible par cellule lors d'un traitement avec scrLOS (n = 15), Losartan libre (n = 17) et mtLOS3 (n = 32). (F) Quantification de la teneur en superoxyde par cellule, véhicule (n = 35), véhicule + Ang II (n = 48), scrLOS (n = 30), scrLOS + Ang II (n = 39), losartan libre (n = 40 ), LOS + Ang II (n = 30), mtLOS (n = 32) et mtLOS + Ang II (n = 37). Crédit :PNAS Nexus (2022). DOI :10.1093/pnasnexus/pgac147
Dans une étude utilisant des cellules cultivées en laboratoire, des chercheurs de Johns Hopkins Medicine spécialisés dans le vieillissement rapportent qu'ils ont réussi à délivrer un médicament courant contre l'hypertension directement dans la membrane interne des mitochondries.
Développer des moyens de cibler directement ces parties productrices d'énergie de la cellule pour l'administration de médicaments est depuis longtemps un objectif pour les chercheurs, car les mitochondries conduisent, contrôlent ou jouent un rôle dans presque tous les processus biologiques, y compris la mort cellulaire naturelle et le vieillissement. Les altérations ou les déclins de l'activité et des voies mitochondriales sont étroitement liés à la diminution de la fonction et de la fragilité des organes. Mais en raison de la structure à double membrane des mitochondries, les scientifiques ont trouvé difficile de faire pénétrer les molécules de médicament dans la membrane interne et d'accéder aux fonctions essentielles des organites.
La nouvelle étude, décrite dans le numéro du 4 août de PNAS Nexus , rend compte d'une méthode qui détourne essentiellement un système déjà utilisé par les mitochondries pour transporter l'oxygène et d'autres produits chimiques vers la membrane interne.
"Notre étude montre que nous pouvons utiliser le système de transport mitochondrial naturel du corps pour administrer des médicaments de manière beaucoup plus précise", déclare Peter Abadir, M.D., professeur agrégé de médecine gériatrique et de gérontologie à la Johns Hopkins University School of Medicine.
Pour l'étude, les chercheurs ont synthétisé en laboratoire trois protéines de transport naturelles qui interagissent avec les mitochondries. Ils ont ensuite fusionné un médicament contre l'hypertension couramment prescrit (losartan) à chacune de ces trois protéines pour déterminer laquelle avait le taux de réussite le plus élevé en pénétrant la membrane interne des mitochondries. Ces protéines fusionnées, appelées mtLOS1, mtLOS2 et mtLOS3, lorsqu'elles ont été introduites dans des cellules cultivées en laboratoire dans des essais séparés, ont pu transporter le médicament directement dans les mitochondries à une concentration significativement plus élevée que ce qui était possible avec le losartan libre non fusionné à la protéine de transport. Cela pourrait être vu au microscope en utilisant la fluorescence.
Dans une expérience de preuve de concept, les chercheurs ont également testé une version "brouillée" de mtLOS, incapable de pénétrer la membrane interne.
Selon Abadir, des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais l'objectif est d'utiliser mtLOS ou d'autres voies de transport naturelles pour administrer des médicaments qui ciblent directement et efficacement les déséquilibres biochimiques et les pertes liées à l'inflammation chronique et à l'affaiblissement des fonctions organiques caractéristiques du vieillissement et de nombreux troubles.
"Nous savons que les gens vieillissent en partie à cause du déclin des mitochondries, et les scientifiques essaient d'introduire des thérapies directement dans l'organite pour contrer ce déclin depuis des décennies", explique Abadir. "Il s'agit d'une autre tentative d'administration de composés utilisant les systèmes naturels du corps, ce qui peut réduire considérablement les effets secondaires négatifs à court et à long terme." Comment les agents pathogènes peuvent désactiver les mécanismes de défense des mitochondries
