Des chercheurs de l'Université d'Hokkaido au Japon ont créé et testé une bibliothèque de composés à base de lipides pour trouver un moyen d'administrer en toute sécurité et efficacement des médicaments à base d'ARN aux poumons. leurs analyses, publié dans la revue Materials Horizons, a identifié un polymère lipidique qui pourrait à l'avenir être utilisé pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'hypertension pulmonaire et les cancers du poumon.

La réponse à la pandémie de COVID-19 nous a tous familiarisés avec les vaccins à ARN qui transportent le code génétique dans les cellules pour déclencher la production de protéines virales qui déclenchent notre immunité protectrice. Les médicaments à ARN montrent un grand potentiel pour traiter une grande variété d'autres maladies en dirigeant de la même manière la production de protéines à l'intérieur des cellules, sans qu'il soit nécessaire d'insérer ou de supprimer de l'ADN. Mais les scientifiques sont confrontés à plusieurs défis dans leur livraison sûre aux cellules ciblées. Une approche réussie mais complexe consiste à transporter les codes ARN à l'intérieur de nanoparticules recouvertes de composés, appelés ligands de ciblage, qui peuvent se lier à des cellules spécifiques. Cela a fonctionné pour cibler les cellules du foie.

Le scientifique pharmaceutique de l'Université d'Hokkaido Hideyoshi Harashima et le chimiste des polymères Toshifumi Satoh ont dirigé une équipe de chercheurs pour développer et tester une bibliothèque de composés à base de ε-décalactone, des lipides qui pourraient contourner le foie - qui dégrade les toxines et les substances étrangères - et spécifiquement délivrer le code ARN dans les poumons. Harashima a récemment reçu la médaille Høst-Madsen, la plus haute distinction scientifique décernée par la Fédération internationale pharmaceutique (FIP).

Les scientifiques ont travaillé avec deux composés en forme d'anneau étroitement liés :la -caprolactone et la -décalactone. Les nanoparticules lipidiques (NP) contenant ces lactones se sont précédemment avérées s'accumuler dans les poumons. Ils ont été soumis à des réactions d'ouverture de cycle avec l'un des onze alcools aminés. Les produits résultants ont été en outre classés sur la base du poids moléculaire de chaque bras. Les produits ont été combinés avec de l'ARNm et un autre composé appelé DMG-PEG pour former des NP porteuses d'ARNm. Les NP à base de ε-caprolactone étaient instables, l'équipe a donc procédé uniquement avec les NP de la -décalactone.

L'équipe a testé l'administration de NP de ε-décalactone porteuses d'ARN d'abord dans des cellules cancéreuses de laboratoire, puis par voie intraveineuse chez des souris. Ils ont utilisé l'ARNm codant pour la protéine de fluorescence verte améliorée (EGFP) pour identifier la destination des NP. Finalement, ils ont découvert que la ε-décalactone combinée à un alcool aminé linéaire appelé AA03 produisait le meilleur résultat. Les investigations ont montré que les NP contenant ce lipomère étaient capables de contourner en grande partie le foie et de transporter le matériel d'ARN spécifiquement dans les poumons. Les NP ont été engloutis par la membrane cellulaire et le contenu en ARN a été libéré dans le cytoplasme des cellules pulmonaires.

"Nous avons montré que l'élargissement de l'espace chimique des matériaux intelligents pouvait permettre la fabrication de nanoparticules pour des cibles difficiles à atteindre sans avoir besoin de cibler des ligands, " dit Harashima. " Concevoir des bibliothèques combinatoires qui fournissent divers lipomères de -décalactone pourrait être une stratégie simple et évolutive pour le développement de thérapies géniques de nouvelle génération pour les organes au-delà du foie. "