Des chercheurs du Children's Hospital of Philadelphia et de la School of Engineering and Applied Science de l'Université de Pennsylvanie ont identifié des nanoparticules lipidiques ionisables qui pourraient être utilisées pour délivrer de l'ARNm dans le cadre d'une thérapie fœtale. L'étude de preuve de concept, publié aujourd'hui dans Avancées scientifiques , a conçu et examiné un certain nombre de formulations de nanoparticules lipidiques pour cibler les organes fœtaux de souris et a jeté les bases pour tester des thérapies potentielles pour traiter les maladies génétiques avant la naissance.

« Il s'agit d'une première étape importante dans l'identification d'approches à médiation non virale pour fournir des thérapies de pointe avant la naissance, " a déclaré le co-auteur principal William H. Peranteau, MARYLAND, un chirurgien traitant dans la division de général, Chirurgie thoracique et fœtale et la Chaire Adzick-McCausland en chirurgie fœtale et pédiatrique au CHOP. "Ces nanoparticules lipidiques peuvent fournir une plate-forme pour la livraison d'ARNm in utero, qui seraient utilisés dans des thérapies telles que le remplacement des protéines fœtales et l'édition de gènes. »

Michael J. Mitchell, Skirkanich Professeur assistant en innovation au département de bio-ingénierie de Penn Engineering, est l'autre co-auteur principal de l'étude.

Les progrès récents de la technologie de séquençage de l'ADN et du diagnostic prénatal ont permis de diagnostiquer de nombreuses maladies génétiques avant la naissance. Certaines de ces maladies sont traitées par des thérapies de substitution protéinique ou enzymatique après la naissance, mais d'ici là, certains des effets néfastes de la maladie ont pris racine. Ainsi, l'application de thérapies pendant que la patiente est encore dans l'utérus peut être plus efficace pour certaines conditions. La petite taille fœtale permet un dosage thérapeutique maximal, et le système immunitaire fœtal immature peut être plus tolérant à la thérapie de remplacement.

Parmi les véhicules potentiels pour l'introduction d'un substitut protéique thérapeutique, L'ARNm est distinct des autres acides nucléiques, comme l'ADN, car il n'a pas besoin d'entrer dans le noyau et peut utiliser la propre machinerie du corps pour produire les protéines souhaitées. Actuellement, les méthodes courantes d'administration d'acide nucléique comprennent des vecteurs viraux et des approches non virales. Bien que les vecteurs viraux puissent être bien adaptés à la thérapie génique, ils viennent avec le risque potentiel d'intégration indésirable du transgène ou de parties du vecteur viral dans le génome du receveur. Ainsi, il existe un besoin important de développer des technologies d'administration d'acides nucléiques non viraux sûres et efficaces pour traiter les maladies prénatales.

Afin d'identifier les systèmes d'administration non viraux potentiels pour l'ARNm thérapeutique, les chercheurs ont conçu une bibliothèque de nanoparticules lipidiques, de petites particules de moins de 100 nanomètres qui pénètrent efficacement dans les cellules des receveurs de fœtus de souris. Chaque formulation de nanoparticules lipidiques a été utilisée pour encapsuler l'ARNm, qui a été administré à des fœtus de souris. Les chercheurs ont découvert que plusieurs des nanoparticules lipidiques permettaient la livraison d'ARNm fonctionnel au foie fœtal et que certaines de ces nanoparticules lipidiques délivraient également de l'ARNm aux poumons et aux intestins du fœtus. Ils ont également évalué la toxicité des nanoparticules lipidiques et les ont trouvées aussi sûres ou plus sûres que les formulations existantes.

Après avoir identifié les nanoparticules lipidiques capables de s'accumuler dans les foies fœtaux, poumons, et les intestins avec la plus haute efficacité et sécurité, les chercheurs ont également testé le potentiel thérapeutique de ces conceptions en les utilisant pour délivrer l'ARNm de l'érythropoïétine (EPO), car la protéine EPO est facilement traçable. Ils ont découvert que l'administration d'ARNm d'EPO aux cellules hépatiques de fœtus de souris entraînait des niveaux élevés de protéine EPO dans la circulation fœtale, fournir un modèle pour la thérapie de remplacement des protéines via le foie en utilisant ces nanoparticules lipidiques.

"Un défi central dans le domaine de la thérapie génique est la livraison d'acides nucléiques aux cellules et tissus cibles, sans provoquer d'effets secondaires dans les tissus sains. Ceci est difficile à réaliser chez les animaux adultes et les humains, qui ont été largement étudiés. On en sait beaucoup moins sur ce qui est nécessaire pour obtenir l'administration d'acide nucléique in utero, " a déclaré Mitchell. " Nous sommes très enthousiasmés par les premiers résultats de notre technologie de nanoparticules lipidiques pour délivrer de l'ARNm in utero de manière sûre et efficace, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles voies pour les nanoparticules lipidiques et les thérapies à base d'ARNm pour traiter les maladies avant la naissance. »