La maladie d'Alzheimer est la sixième cause de décès aux États-Unis, affectant une personne sur 10 de plus de 65 ans. Les scientifiques conçoivent des nanodispositifs pour perturber les processus dans le cerveau qui conduisent à la maladie.

Les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont un type particulier de plaque, constitué de molécules auto-assemblées appelées peptides -amyloïdes (Aβ), qui s'accumulent dans le cerveau au fil du temps. On pense que cette accumulation contribue à la perte de connectivité neuronale et à la mort cellulaire. Les chercheurs étudient des moyens d'empêcher les peptides de former ces plaques dangereuses afin d'arrêter le développement de la maladie d'Alzheimer dans le cerveau.

Dans une étude multidisciplinaire, scientifiques du Laboratoire national d'Argonne du Département de l'énergie des États-Unis (DOE), avec des collaborateurs de l'Institut coréen des sciences et technologies (KIST) et de l'Institut avancé coréen des sciences et technologies (KAIST), ont développé une approche pour empêcher la formation de plaque en concevant un dispositif de taille nanométrique qui capture les peptides dangereux avant qu'ils ne puissent s'auto-assembler.

"Les peptides -amyloïdes résultent de la dégradation d'une protéine précurseur amyloïde, un composant normal des cellules du cerveau, " dit Rosemarie Wilton, biologiste moléculaire dans la division Biosciences d'Argonne. "Dans un cerveau sain, ces peptides jetés sont éliminés."

Dans les cerveaux sujets au développement de la maladie d'Alzheimer, cependant, le cerveau n'élimine pas les peptides, les laissant s'agglomérer dans les plaques destructrices.

"L'idée est que, finalement, une suspension de nos nanodispositifs pourrait collecter les peptides au fur et à mesure qu'ils se détachent des cellules, avant qu'ils n'aient la chance de s'agréger, " a ajouté Elena Rojkova, chercheur au Centre des matériaux nanométriques d'Argonne (CNM), une installation utilisateur du DOE Office of Science.

Décorer la surface

Les chercheurs ont recouvert la surface du nouveau nanodispositif avec des fragments d'un anticorps, un type de protéine, qui reconnaît et se lie aux peptides Aβ. La surface du nanodispositif est sphérique et poreuse, et ses cratères maximisent la surface disponible pour les anticorps à couvrir. Plus de surface signifie plus de capacité pour capturer les peptides collants.

Pour trouver le revêtement optimal, les scientifiques ont d'abord effectué des recherches dans la littérature précédente pour identifier les anticorps qui ont une forte affinité pour les peptides Aβ. Il était important de choisir un anticorps qui attire les peptides mais ne se lie pas à d'autres molécules dans le cerveau. Puis l'équipe, dirigé par Wilton, produit les anticorps dans les bactéries et testé leurs performances.

Une molécule d'anticorps complète peut mesurer jusqu'à quelques dizaines de nanomètres de long, ce qui est important dans le domaine de la nanotechnologie. Cependant, seule une fraction de cet anticorps est impliquée dans l'attraction des peptides. Pour maximiser l'efficacité et la capacité des nanodispositifs, Le groupe de Wilton a produit de minuscules fragments d'anticorps pour décorer la surface du nanodispositif.

Ingénierie et test du nanodispositif

Les scientifiques du CNM ont construit la base du poreux, nanodispositifs sphériques en silice, un matériau qui a longtemps été utilisé dans des applications biomédicales en raison de sa flexibilité de synthèse et de sa non toxicité dans le corps. Revêtus des fragments d'anticorps, les nanodispositifs capturent et piègent les peptides Aβ avec une sélectivité et une force élevées.

"De nombreuses tentatives pour prévenir la maladie d'Alzheimer se sont concentrées sur l'inhibition des enzymes de couper les peptides β-amyloïdes de la surface de la cellule, " dit Rojkova, qui a mené le projet au CNM. "Notre approche d'élimination est plus directe. Nous avons utilisé des éléments constitutifs de la nanotechnologie et de la biologie pour concevoir une" cage "à haute capacité qui piège les peptides et les élimine du cerveau."

Au CNM, les scientifiques ont testé l'efficacité des dispositifs en comparant le comportement des peptides en l'absence et en présence des nanodispositifs. En utilisant la microscopie électronique à transmission (MET) in vitro, ils ont observé une baisse notable de l'agrégation peptidique en présence des nanodispositifs. Ils ont en outre analysé les interactions à l'aide de la microscopie confocale à balayage laser et de la mesure par thermophorèse à micro-échelle, deux techniques supplémentaires pour caractériser les interactions à l'échelle nanométrique.

Les scientifiques ont également effectué une diffusion des rayons X aux petits angles pour étudier les processus qui rendent les nanodispositifs poreux pendant la synthèse. Les chercheurs ont effectué la caractérisation aux rayons X, dirigé par Byeongdu Lee, un chef de groupe dans la division X-ray Science d'Argonne, à la ligne de lumière 12-ID-B de l'Advanced Photon Source (APS) du laboratoire, une installation utilisateur du DOE Office of Science.

Ces études ont soutenu le cas que les nanodispositifs séquestrent les peptides de la voie à l'agrégation de plus de 90 pour cent par rapport aux particules de silice de contrôle sans les fragments d'anticorps. Cependant, les dispositifs devaient encore démontrer leur efficacité et leur sécurité dans les cellules et le cerveau.

Joonseok Lee, qui a initialement proposé cette expérience à Argonne en tant que directeur postdoctoral nommé et a été le pionnier de la conception du nanodispositif, a poursuivi l'étude du potentiel thérapeutique de ce dispositif au KIST et au KAIST.

« Le poste postdoctoral de directeur est une opportunité rare offerte à Argonne qui permet des projets de recherche uniques et des collaborations interdisciplinaires qui ne seraient peut-être pas possibles autrement, " said Rozhkova. "We have incredible minds at the lab who want to explore topics that don't fall under a predefined area of research, and this program encourages this creativity and innovation."

The in vivo experiments—experiments that took place in living cells—performed by Lee and his collaborators showed that the nanodevices are nontoxic to cells. They also tested the effectiveness of the devices in the brains of mice with Alzheimer's, demonstrating around 30 percent suppression of plaque formation in brains containing the nanodevices compared to control brains. The research on mice was conducted at KIST and KAIST in South Korea with appropriate government approvals.

This study combined the strengths of antibody engineering and nanotechnology, the power of two DOE User Facilities at Argonne and innovative collaboration resulting from the laboratory's postdoctoral program to explore a technological approach to preventing Alzheimer's.

Using a similar approach, scientists may also be able to pair the silica nanoparticles with different antibodies that target molecules related to other neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease and Parkinson's disease, which also involve abnormal protein aggregation. The porous nanoparticles may be further upgraded for use in imaging applications including fluorescent imaging and magnetic resonance imaging.

A paper on the research, titled "Silica nanodepletors:Targeting and clearing Alzheimer's β-amyloid plaques", was published in the April issue of Matériaux fonctionnels avancés and was featured on its cover.