Une équipe interdisciplinaire de trois membres du corps professoral de Virginia Tech affiliée au Macromolecules Innovation Institute a créé un système d'administration de médicaments qui pourrait étendre radicalement les options de traitement du cancer.

La méthode conventionnelle de traitement du cancer consistant à injecter des médicaments à base de nanoparticules dans la circulation sanguine entraîne une faible efficacité. En raison de la complexité du corps humain, très peu de ces nanoparticules atteignent réellement le site du cancer, et une fois là-bas, il y a une livraison limitée à travers le tissu cancéreux.

Le nouveau système créé à Virginia Tech est connu sous le nom de Nanoscale Bacteria-Enabled Drug Delivery System (NanoBEADS). Des chercheurs ont développé un procédé pour attacher chimiquement des nanoparticules de médicaments anticancéreux sur des cellules bactériennes atténuées, dont ils se sont avérés plus efficaces que l'administration passive d'injections pour atteindre les sites cancéreux.

NanoBEADS a produit des résultats dans des modèles in vitro (dans des sphéroïdes tumoraux) et in vivo (chez des souris vivantes) montrant des améliorations jusqu'à 100 fois dans la distribution et la rétention des nanoparticules dans les tissus cancéreux.

Ceci est un produit du prix CAREER de la National Science Foundation de Bahareh Behkam, d'une durée de cinq ans, professeur agrégé de génie mécanique. Les collaborateurs de cette équipe interdisciplinaire sont Rick Davis, professeur de génie chimique, et Coy Allen, professeur adjoint de sciences biomédicales et de pathobiologie au Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine.

"Vous pouvez fabriquer les drogues les plus incroyables, mais si vous ne pouvez pas le livrer là où il doit aller, ça ne peut pas être très efficace, " a déclaré Behkam. " En améliorant la livraison, vous pouvez améliorer l'efficacité."

Ce travail, qui combine une expertise en génie mécanique, génie biomédical, ingénieur chimiste, et médecine vétérinaire, a été récemment détaillé dans Sciences avancées .

Utiliser la salmonelle pour de bon

Les humains ont remarqué, dès l'Egypte ancienne, que le cancer est entré en rémission si le patient a également contracté une infection comme la salmonelle. Ni l'un ni l'autre ne sont idéaux, mais les humains peuvent traiter les infections à salmonelles plus efficacement que le cancer.

Dans les temps modernes, Allen a déclaré que l'idée de traiter le cancer avec des infections remonte à la fin des années 1800 et s'est transformée en immunothérapie, dans lequel les médecins tentent d'activer le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses.

Bien sûr, la salmonelle est nocive pour l'homme, mais une version affaiblie pourrait en théorie offrir les avantages de l'immunothérapie sans les effets nocifs de l'infection par la salmonelle. Le concept est similaire à celui des humains recevant un virus de la grippe affaibli dans un vaccin pour renforcer leur immunité.

Il y a plus de six ans, Behkam a eu l'idée d'augmenter l'immunothérapie bactérienne pour attaquer également le cancer avec des médicaments anticancéreux conventionnels. Le problème était que l'administration passive de médicaments anticancéreux ne fonctionnait pas très bien.

Compte tenu de son expérience en microrobotique bio-hybride, elle voulait utiliser des bactéries salmonelles comme véhicules autonomes pour transporter le médicament, sous forme de nanoparticules, directement sur le site du cancer.

Le travail a commencé avec le premier doctorant de Behkam, Mahama Aziz Traoré, construire la première génération de NanoBEADS en assemblant des dizaines de nanoparticules de polystyrène sur des bactéries E. coli. Après avoir étudié en profondeur les aspects dynamiques et de contrôle des systèmes NanoBEADS pendant quelques années, Behkam a fait participer Davis au projet parce qu'il avait de l'expérience dans la création de nanoparticules de polymère pour l'administration de médicaments.

« Elle a évoqué cette approche radicalement différente pour délivrer des médicaments et des nanoparticules, " Davis a déclaré. "Je me suis éloigné de la conversation en pensant, 'Homme, si cette chose pouvait fonctionner, ce serait fantastique.'"

Behkam a choisi cette souche bactérienne particulière, Salmonella enterica sérotype Typhimurium VNP20009, car il a été minutieusement étudié et testé avec succès dans un essai clinique de phase un.

"Son travail (de la salmonelle) en tant qu'agent pathogène est de pénétrer à travers les tissus, " a déclaré Behkam. " Ce que nous pensions, c'est que si les bactéries sont si douées pour se déplacer dans les tissus, que diriez-vous de coupler la nanomédecine avec la bactérie pour transporter ce médicament beaucoup plus loin qu'il ne se diffuserait passivement par lui-même ? »

vidéo graphique montrant comment les nanoparticules sont attachées aux cellules bactériennes de la salmonelle qui se déplacent entre les cellules pour atteindre les tumeurs

Description de l'élément graphique :Les agents NanoBEADS sont construits en conjuguant des nanoparticules de poly(lactique?co?acide glycolique) avec Salmonella typhimurium ciblant la tumeur. Les NanoBEADS améliorent la rétention et la distribution des nanoparticules dans les tumeurs solides jusqu'à un remarquable facteur 100, par l'autoréplication et la translocation intercellulaires (entre les cellules). Cette amélioration du transport est réalisée de manière autonome, sans avoir besoin d'une force motrice ou d'une entrée de commande appliquée de l'extérieur.

Essai et erreur

Bien que Behkam ait eu une vision pour le nouveau système d'administration de médicaments, il a fallu plusieurs années pour qu'il devienne réalité.

« Le processus de création de nanoparticules, puis de leur fixation aux bactéries de manière robuste et reproductible était un défi, mais ajoutez en plus de cela en veillant à ce que les bactéries restent en vie, découvrir le mécanisme de transport des bactéries dans les tissus cancéreux, et concevoir des moyens de décrire quantitativement l'efficacité des NanoBEADS, et c'était un projet difficile, ", a déclaré Davis.

SeungBeum Suh, L'ancien doctorat de Behkam. étudiant, et Amy Jo, L'ancien doctorat de Davis étudiant, travaillé ensemble sur la fixation des nanoparticules tout en maintenant les bactéries en vie. Ce n'est qu'à leur quatrième tentative qu'ils ont commencé à réussir.

"Nous avons collaboré pour fabriquer ces particules, et nous les avons attachés aux bactéries, " dit Behkam. " Alors la question était de savoir quel est le mécanisme de leur translocation dans la tumeur ? Jusqu'où vont-ils dans la tumeur ? Comment présenter une mesure quantitative de leur performance ? »

Behkam, Suh et le doctorant actuel Ying Zhan ont testé leurs salmonelles liées aux nanoparticules dans des tumeurs cultivées en laboratoire. Ils ont trouvé des améliorations jusqu'à 80 fois dans la pénétration et la distribution des nanoparticules en utilisant la plate-forme NanoBEADS, par rapport aux nanoparticules à diffusion passive.

Par ailleurs, Suh et Behkam ont découvert que les NanoBEADS pénètrent largement dans la tumeur en se déplaçant à travers l'espace entre les cellules cancéreuses.

Behkam souhaitait renforcer les résultats de NanoBEADS au-delà du stade in vitro. Avec une école vétérinaire de haut niveau sur la route, elle a enrôlé Allen, son collègue membre du corps professoral du MII, pour tester le système NanoBEADS in vivo. Des tests sur des tumeurs du cancer du sein chez la souris ont produit des résultats montrant des améliorations significatives par rapport à l'accouchement passif.

Les tests ont montré qu'il y avait environ 1, 000 fois plus de cellules de salmonelles dans la tumeur par rapport au foie et 10, 000 fois plus que la rate.

"Notamment, la salmonelle elle-même a aidé à garder les particules dans la tumeur jusqu'à 100 fois mieux, ce qui suggérerait que ce serait un véhicule de livraison efficace, ", a déclaré Allen.

La prochaine étape de la recherche consiste à charger des produits thérapeutiques contre le cancer dans le système NanoBEADS pour tester l'amélioration potentielle de l'efficacité.

Du banc au chenil au chevet

La collaboration met en évidence la diversité de la recherche interdisciplinaire possible grâce au MII et Virginia Tech.

« L'intégration synergique d'expertises diverses a été essentielle aux découvertes à fort impact qui ont résulté de ce travail, " a déclaré Behkam.

Avec l'ajout de la Virginia Tech Carilion School of Medicine et du Fralin Biomedical Research Institute au VTC, Allen a déclaré que Virginia Tech a la possibilité de tester la recherche scientifique "du banc au chenil en passant par le chevet du patient".

« Le projet ne pouvait avancer sans chacune des trois parties, " a déclaré Allen. " L'étude n'aurait pas pu entrer dans un journal d'un tel impact sans avoir la chimie, l'arrière-plan de l'agent pathogène, l'idée, et ayant la pertinence physiologique et clinique de le tester dans une tumeur réelle dans un modèle animal réel."

Davis a déclaré que tous les mécanismes d'administration de médicaments doivent passer par des essais sur les animaux, ainsi, avoir un collège de médecine vétérinaire « absolument fantastique » sur le campus a poussé la recherche à un niveau supérieur.

"Une chose qui m'a attiré dans ce projet était la capacité de travailler avec des gens comme Bahareh et Coy qui travaillent avec des cellules et des études animales pour vraiment traduire le travail, " Davis a déclaré. "Il est difficile de trouver cette combinaison de personnes dans beaucoup d'écoles."