Des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université Case Western Reserve ont découvert un nanocorps qui promet de faire progresser les thérapies ciblées pour un certain nombre de maladies neurologiques et de cancer.

Dans une étude récente publiée dans Communication Nature , Sahil Gulati, du département de pharmacologie de la Case Western Reserve School of Medicine, et ses collègues ont identifié un nanocorps dérivé d'un lama qui cible la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), une grande famille de récepteurs impliqués dans la transmission de signaux dans les cellules.

Le nanocorps dérivé du lama cible spécifiquement un composant de la protéine G connue sous le nom de G bêta-gamma, la partie qui se lie et active efficacement plusieurs autres protéines de signalisation. Ces protéines, une fois activé, ont été liés à plusieurs types de cancers, troubles neurologiques et toxicomanie.

Le nanocorps lie étroitement G bêta-gamma et l'empêche d'activer ces protéines de signalisation. En bloquant la signalisation G bêta-gamma, le nanocorps n'a aucun effet sur les événements de signalisation GPCR essentiels qui sont requis pour une fonction cellulaire normale.

Un inconvénient des approches thérapeutiques actuelles ciblant les GPCR est que les petites molécules médicamenteuses ne sont pas très sélectives, et activer des signaux supplémentaires autres que la cible visée, provoquant des effets secondaires indésirables.

"Vous voudriez que le médicament se lie à un GPCR, mais il se lie de manière non spécifique à d'autres GPCR provoquant des effets secondaires indésirables et parfois dommageables, " a déclaré Gulati. " C'est le problème avec les médicaments à petites molécules sur le marché aujourd'hui. "

En outre, la plupart des traitements à base de petites molécules et d'anticorps sont conçus pour cibler des GPCR spécifiques. Cependant, il y en a presque 1, 000 GPCR différents chez l'homme, et ainsi 1, 000 pipelines de développement de médicaments distincts seront nécessaires pour cibler chacun d'entre eux.

"C'est un scénario extrêmement coûteux et il faudra des décennies de recherche et développement pour trouver des thérapies pour cibler chaque GPCR, " ajouta Gulati.

Les GPCR sont des cibles importantes pour l'industrie pharmaceutique. Depuis novembre 2017, environ 20 % des médicaments approuvés par la FDA ciblent les GPCR, y compris les médicaments pour l'asthme, la douleur, l'ostéoporose et l'hypertension artérielle.

Les nanocorps sont dérivés d'anticorps spécialisés trouvés uniquement chez les requins et les chameaux (les lamas font partie de la famille des camélidés). Gulati a expliqué que les nanobodies sont des fragments d'anticorps qui sont peu coûteux à produire et efficaces à délivrer en tant que thérapie. Ils sont en passe de devenir une classe thérapeutique viable contre plusieurs maladies difficiles à traiter.

Gulati et son groupe de scientifiques ont ciblé la signalisation GPCR d'une manière non conventionnelle. Ils ont ciblé les protéines G et non les GPCR eux-mêmes. Les protéines G sont les acteurs immédiats en aval des voies de signalisation GPCR. Le ciblage des protéines G peut permettre de contrôler plusieurs GPCR et pourrait également éviter des événements cellulaires indésirables, dit Gulati.

"Cette approche pourrait potentiellement être une solution miracle pour traiter plusieurs conditions médicales avec les GPCR comme cibles clés, " a déclaré Gulati. " L'étude est le premier exemple où il a été démontré qu'un nanocorps modifie la signalisation GPCR au niveau de la protéine G en inhibant la signalisation G bêta-gamma. Cela améliorera le potentiel des nanobodies pour traiter diverses affections neurologiques et la progression du cancer. »

L'utilisation de nanobodies augmentera probablement car la recherche montre qu'ils sont un outil important pour moduler les signaux cellulaires.