Lorsque les protéines se replient mal, s'accumulent et s'agglutinent autour des cellules productrices d'insuline dans le pancréas, ils tuent les cellules. Maintenant, des chercheurs, y compris les biophysiciens de l'Université du Michigan, ont obtenu un instantané structurel de ces protéines lorsqu'elles sont les plus toxiques, en les détaillant jusqu'au niveau atomique.

Les chercheurs espèrent que ce genre de détail pourra aider dans la recherche de médicaments pour cibler les protéines mal repliées.

Les amas de protéines mal repliées, appelées plaques ou fibres amyloïdes, sont impliqués dans de nombreuses maladies. Les amyloïdes interfèrent avec la fonction neuronale dans le cerveau des personnes atteintes d'Alzheimer et de Parkinson, et ils tuent aussi les cellules des îlots, qui produisent de l'insuline pour réguler la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

"En général, la toxicité pour les cellules est extrêmement difficile à prouver et à caractériser, " a déclaré le chercheur principal Ayyalusamy Ramamoorthy, U-M professeur de biophysique et de chimie. "D'autre part, nous devons le faire afin d'aider à développer des médicaments pour un traitement potentiel."

Pour comprendre la structure des protéines, les chercheurs utilisent des nanodisques composés de couches de lipides entourées d'une ceinture - ils ressemblent à un minuscule rouleau de sushi. Ces lipides, lié par la ceinture, capte les protéines lors de leur agrégation. Les chercheurs permettent ensuite à la protéine de se replier jusqu'à un certain point dans le nanodisque, lorsqu'ils pensent que les protéines de repliement sont les plus toxiques pour les cellules des îlots.

"Les nanodisques sont comme la différence entre une piscine et l'océan. Dans l'océan, il n'y a pas de frontières; une piscine a des limites, " a déclaré Ramamoorthy.

"Nous sommes en mesure d'arrêter l'agrégation de la protéine dans cet environnement membranaire restreint afin que nous puissions surveiller à quoi elle ressemble avant qu'elle ne devienne une masse de fibres."

À ce point, les chercheurs utilisent une technique appelée spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, ou RMN, pour faire des images au niveau atomique des protéines. Tout comme une IRM prend des images du corps afin que les médecins puissent diagnostiquer une maladie, La RMN image les protéines afin que les chercheurs puissent étudier leur dysfonctionnement.

Les chercheurs, qui comprennent les chimistes et biophysiciens U-M Diana Rodriguez Carmago et Kyle Korshavn et d'autres de l'Université technique de Munich et du Helmholtz-Zentrum Muenchen, espèrent également utiliser la technique à la fois pour développer et cribler des composés médicamenteux qui peuvent cibler les protéines mal repliées qui sont impliquées dans les maladies liées au vieillissement, notamment la maladie d'Alzheimer et la maladie à prions.

"Nous examinons des composés à petites molécules pour voir si nous pouvons inhiber ce processus d'agrégation qui produit des amyloïdes, " a déclaré Ramamoorthy. " Cette information a été très recherchée - et très attendue - pour la compréhension scientifique de la pathologie des maladies amyloïdes, et pour le développement de composés pour surmonter les problèmes."

Les chercheurs ont développé ces nanodisques « de type sushi » pour obtenir des instantanés de ces protéines attaquantes et les caractériser pour diverses applications biologiques et biomédicales. Ces nanodisques sont également utilisés pour étudier d'autres protéines dans la membrane cellulaire et comment différentes protéines interagissent les unes avec les autres dans la membrane cellulaire. La capacité d'identifier les protéines pendant qu'elles sont en cours d'agrégation amyloïde permet aux chercheurs de caractériser les protéines à l'aide d'une variété d'outils biophysiques.