Dans cette illustration, les plasmides phagemides infectent une bactérie ciblée. Crédit :Christine Daniloff et Jose-Luis Olivares/MIT (illustration plasmidique avec l'aimable autorisation des chercheurs)
L'augmentation mondiale de la résistance aux antibiotiques est une menace croissante pour la santé publique, nuire à notre capacité à lutter contre des infections mortelles telles que la tuberculose.
Quoi de plus, les efforts pour développer de nouveaux antibiotiques ne suivent pas le rythme de cette croissance de la résistance microbienne, résultant en un besoin urgent de nouvelles approches pour lutter contre les infections bactériennes.
Dans un article publié en ligne dans la revue Lettres nano , chercheurs du MIT, le Broad Institute du MIT et de Harvard, et l'Université de Harvard révèlent qu'ils ont développé un nouveau moyen de tuer les bactéries nocives.
Les chercheurs ont conçu des particules, connu sous le nom de "phagemides, " capable de produire des toxines mortelles pour les bactéries ciblées.
Les bactériophages, des virus qui infectent et tuent les bactéries, sont utilisés depuis de nombreuses années pour traiter les infections dans des pays comme ceux de l'ex-Union soviétique. Contrairement aux antibiotiques traditionnels à large spectre, ces virus ciblent des bactéries spécifiques sans nuire à la microflore normale du corps.
Mais les bactériophages peuvent également provoquer des effets secondaires potentiellement nocifs, selon James Collins, le professeur Termeer de génie médical et de sciences au Département de génie biologique et à l'Institut de génie médical et des sciences du MIT, qui a dirigé la recherche.
"Les bactériophages tuent les bactéries en lysant la cellule, ou le faire éclater, " Collins dit. "Mais c'est problématique, car cela peut conduire à la libération de toxines désagréables de la cellule."
Ces toxines peuvent entraîner une septicémie et même la mort dans certains cas, il dit.
Un éclat plus doux
Dans des recherches antérieures, Collins et ses collègues ont conçu des bactériophages pour exprimer des protéines qui n'ont pas fait éclater les cellules, mais a plutôt augmenté l'efficacité des antibiotiques lorsqu'ils sont administrés en même temps.
Vue d'ensemble de la construction du phagemide antibactérien. Les plasmides phagémides sont d'abord transformés en une souche de production abritant un plasmide auxiliaire. Prochain, les particules de phagemide sécrétées sont isolées de la souche de production et purifiées. Les particules de phagemide modifiées résultantes sont ensuite utilisées pour infecter les bactéries cibles.
Pour s'appuyer sur ces travaux antérieurs, les chercheurs ont entrepris de développer une technologie connexe qui ciblerait et tuerait des bactéries spécifiques, sans faire éclater les cellules et libérer leur contenu.
Les chercheurs ont utilisé des techniques de biologie synthétique pour développer une plate-forme de particules appelées phagemides. Ces particules infectent les bactéries avec de petites molécules d'ADN appelées plasmides, qui sont capables de se répliquer indépendamment à l'intérieur d'une cellule hôte.
Une fois à l'intérieur de la cellule, les plasmides sont conçus pour exprimer différentes protéines ou peptides - molécules constituées de courtes chaînes d'acides aminés - toxiques pour les bactéries, dit Collins.
« Nous avons systématiquement testé différents peptides antimicrobiens et toxines bactériennes, et démontré que lorsque vous combinez un certain nombre d'entre eux dans les phagémides, vous pouvez tuer la grande majorité des cellules dans une culture, " il dit.
Les toxines exprimées sont conçues pour perturber différents processus cellulaires, comme la réplication bactérienne, provoquant la mort de la cellule sans éclater.
Ciblage précis
Les phagémides n'infecteront également qu'une espèce spécifique de bactéries, résultant en un système très ciblé, dit Collins.
"Vous pouvez l'utiliser pour tuer des espèces de bactéries très spécifiques dans le cadre d'un traitement contre les infections, tout en épargnant le reste du microbiome, " il dit.
Lorsque les chercheurs ont surveillé la réponse de la bactérie à une réinfection répétée par les phagémides, ils n'ont pas observé de signes de résistance significative aux particules. « Cela signifie que vous pouvez effectuer plusieurs cycles de livraison des phagémides, afin d'obtenir une thérapie plus efficace, " il dit.
Ceci contraste avec l'infection répétée par des bactériophages, où les chercheurs ont découvert que la bactérie développait une résistance au fil du temps.
Bien que Collins reconnaisse que les bactéries finiront par développer une résistance à tout stress qui leur est imposé, la recherche suggère qu'il leur faudra probablement beaucoup plus de temps pour développer une résistance aux phagémides qu'à la thérapie bactériophage conventionnelle, il dit.
Un « cocktail » de différents phagémides pourrait être donné aux patients pour traiter une infection non classée, d'une manière similaire aux antibiotiques à large spectre utilisés aujourd'hui.
Mais ils sont plus susceptibles d'être utilisés en conjonction avec des outils de diagnostic rapide, actuellement en développement, qui permettrait aux médecins de traiter des infections spécifiques, dit Collins. « Vous devez d'abord effectuer un test de diagnostic rapide pour identifier les bactéries de votre patient, puis donner le phagemide approprié pour tuer l'agent pathogène, " il dit.
Les chercheurs prévoient d'étendre leur plate-forme en développant une gamme plus large de phagemides. Ils ont jusqu'à présent expérimenté un ensemble de phagémides spécifiques d'E. coli, mais espèrent maintenant créer des particules capables de tuer des agents pathogènes tels que Clostridium difficile et la bactérie responsable du choléra Vibrio cholerea.
L'article démontre que l'utilisation de la biologie synthétique pour modifier un gène dans un phage afin de le rendre plus toxique pour un agent pathogène peut conduire à des particules antimicrobiennes plus efficaces que les approches classiques, dit Alfonso Jaramillo, professeur de biologie synthétique à l'Université de Warwick au Royaume-Uni, qui n'a pas participé à la recherche.
"La combinaison de dispositifs génétiques synthétiques avec des phages comme véhicules de livraison permet une approche systématique pour reprogrammer les bactéries pathogènes pour la mort, " explique Jaramillo. " L'accent [des chercheurs] sur les phages non réplicatifs est également très approprié parce que ces particules sont plus faciles à utiliser chez l'homme, car ils ne sont pas considérés comme des organismes génétiquement modifiés, " il dit.
Les chercheurs ont créé une forme améliorée de phagothérapie qui pourrait devenir les antibiotiques du futur, il ajoute.
Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.
