Une forme agressive de cancer du sein connue sous le nom de « triple négatif » est très difficile à traiter :la chimiothérapie peut réduire de telles tumeurs pendant un certain temps, mais chez de nombreux patients, ils repoussent et acquièrent une résistance aux médicaments d'origine.

Pour vaincre cette résistance, Les ingénieurs chimistes du MIT ont conçu des nanoparticules contenant le médicament anticancéreux doxorubicine, ainsi que de courts brins d'ARN qui peuvent bloquer l'un des gènes que les cellules cancéreuses utilisent pour échapper au médicament. Ce « coup de poing un-deux » désactive les défenses des tumeurs et les rend beaucoup plus vulnérables à la chimiothérapie.

"Ça te donne, globalement, un système beaucoup plus efficace à plus faible dose, parce que vous êtes capable de cibler ces cellules et de vous assurer que chacune d'entre elles reçoit le bon dosage synergique des deux composants, " dit Paula Hammond, le professeur David H. Koch en ingénierie, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT, et chef de l'équipe de recherche.

En utilisant ces particules, les chercheurs ont pu réduire les tumeurs mammaires triple-négatives chez la souris, ils rapportent dans l'édition en ligne du 21 octobre de la revue ACS Nano . Les particules pourraient également être personnalisées pour traiter d'autres types de cancers, disent les chercheurs.

L'auteur principal de l'article est Jason Deng, un post-doctorat dans le laboratoire de Hammond. Les autres auteurs sont Stephen Morton, étudiant diplômé du MIT, junior Elana Ben-Akiva, et les post-doctorants Erik Dreaden et Kevin Shopsowitz.

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Les tumeurs du sein triple-négatives sont dépourvues des trois marqueurs du cancer du sein les plus courants :récepteur des œstrogènes, récepteur de progestérone, et Her2. Les scientifiques ont développé des traitements qui ciblent chacun de ces marqueurs, qui ont amélioré les taux de survie pour ces cancers.

« Généralement, ces thérapies personnalisées ont été beaucoup plus efficaces que de simplement arroser avec un médicament de chimiothérapie, parce qu'ils s'attaquent au fonctionnement des cellules tumorales. Cependant, nous n'avons pas eu cela pour le cancer du sein triple négatif, " dit Hammond.

Elle espère que les nouvelles nanoparticules, qui ciblent une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses du sein triple-négatives, aidera à changer cela. Les nanoparticules ont trois composants :un noyau rempli de doxorubicine, un revêtement d'ARN interférent court (ARNsi), et une couche externe qui protège la particule de la dégradation dans la circulation sanguine.

Doxorubicine, un médicament qui tue les cellules en endommageant leur ADN, est déjà utilisé pour traiter le cancer du sein et d'autres cancers, y compris les poumons, ovaire, et la thyroïde. Les chercheurs ont basé leurs nanoparticules sur une forme approuvée par la Food and Drug Administration du médicament connue sous le nom de Doxil, qui est conditionné dans un liposome, ou membrane graisseuse.

Pour améliorer l'efficacité de Doxil, L'équipe de Hammond a voulu le combiner avec un autre type de thérapie connue sous le nom d'interférence ARN (ARNi), qui utilise de très courts brins d'ARN pour bloquer l'expression de gènes spécifiques à l'intérieur d'une cellule vivante.

Les chercheurs ont utilisé une technique appelée assemblage couche par couche pour enrober les particules de Doxil d'une couche de siARN mélangée à un polymère chargé positivement qui aide à stabiliser l'ARN. Cette couche contient jusqu'à 3, 500 molécules de siRNA, chacun visant à bloquer un gène qui permet aux cellules cancéreuses de pomper les molécules médicamenteuses hors des cellules.

L'un des principaux défis auxquels les chercheurs ont été confrontés dans le développement de l'ARNi en tant que traitement contre le cancer consiste à faire survivre les particules dans la circulation sanguine assez longtemps pour atteindre leurs cibles prévues. Pour surmonter cela, les particules MIT comprennent un revêtement extérieur d'acide hyaluronique. Ces molécules absorbent l'eau, permettant aux nanoparticules de s'écouler à travers les vaisseaux sanguins sans être dérangés, dit Hammond.

"Cette couche furtive devient un coussin d'eau entourant la nanoparticule, qui lui permet de passer dans la circulation sanguine comme s'il s'agissait d'eau, " dit Hammond. " Cela le fait circuler beaucoup plus efficacement. "

L'acide hyaluronique aide également à cibler les particules vers les tumeurs en se liant à une protéine appelée CD44, qui se trouve en grande abondance à la surface des cellules cancéreuses du sein triple-négatives.

Les nouvelles particules sont un bon exemple de la création de médicaments « plus intelligents » pour aider à traiter le cancer, dit Youri Lvov, un professeur de micro et nanosystèmes à la Louisiana Tech University qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche. "Ce n'est pas un nouveau médicament, mais en tant qu'ingénieurs, ils ont construit un nouveau véhicule de livraison basé sur les principes de la nanotechnologie. Ce nouvel outil est très bon."

Rétrécissement des tumeurs

Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont découvert que les nanoparticules survivaient dans le sang beaucoup plus longtemps que n'importe quelle particule d'ARN qu'ils avaient testée auparavant, avec une demi-vie de 28 heures. Cela leur donne une chance beaucoup plus grande d'atteindre la tumeur.

Les nanoparticules ont été conçues pour libérer la charge utile de l'ARNsi à un rythme plus rapide que la doxorubicine une fois qu'elles ont atteint les sites tumoraux. "Cela nous donne une chance de réduire d'abord la défense des cellules tumorales en arrêtant cette pompe à protéines, et puis le médicament entre en jeu pour tuer les cellules tumorales, " dit Deng.

Pour étudier la capacité de lutte contre le cancer des nanoparticules, les chercheurs les ont injectés à des souris avec des cellules tumorales humaines triples négatives implantées sous leur peau. Après une injection, ils ont découvert que le gène cible était déjà réduit au silence. Après 15 jours et trois injections, les tumeurs avaient considérablement diminué.

Les chercheurs pensent que ce système pourrait également être utilisé pour cibler de nombreux autres types de cancer en remplaçant le médicament contenu dans le noyau, la cible siRNA, et les particules de surface qui ciblent la tumeur. Ils testent maintenant les particules dans un modèle murin plus complexe de cancer du sein triple négatif, et ils travaillent également sur l'adaptation des particules pour traiter les cancers de l'ovaire et du poumon.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.