Différentes fonctions de distribution d'une molécule d'eau. Trois façons différentes de mesurer l'ordre des atomes d'eau O et H autour de C60 ou même de n'importe quel soluté. La plus évidente est la fonction de distribution spatiale tridimensionnelle (SDF) qui montre la densité à chaque élément de volume centré en chaque point de l'espace défini par les coordonnées (x, oui, z). Il souffre des graves difficultés liées à la visualisation et à l'analyse d'une carte générale en trois dimensions. Le plus couramment utilisé est la fonction de distribution radiale unidimensionnelle (RDF) qui fait la moyenne du nombre d'atomes O ou H sur tous les éléments de volume à une distance r du centre de C60, où r2 x2 y2 z2. Bien qu'un tel moyennage augmente le rapport signal sur bruit, le RDF cache de nombreuses caractéristiques de la carte de densité tridimensionnelle. Face à ces limites, nous introduisons la fonction de distribution azimutale (ADF) qui calcule les cartes de densité dans les coquilles sphériques minces à une valeur r particulière en termes de coordonnées polaires sphériques (r, , ). Les résultats, qui présentent toutes les caractéristiques tridimensionnelles saillantes de C60, sont facilement visualisables sur papier à l'aide de la projection Sanson-Flamsteed (69) utilisée par les premiers cartographes. © PNAS, doi:10.1073/pnas.1110626108
(PhysOrg.com) -- L'eau est essentielle à bien plus que ses multiples rôles dans la biologie, chimique, géologique, et d'autres processus physiques. Avoir une description précise de l'eau structure est essentiel pour construire des simulations précises d'événements moléculaires, y compris le repliement des protéines, liaison au substrat, reconnaissance macromoléculaire, et la formation complexe. Un pas en avant important dans la création d'une telle description a été démontré à la Stanford University School of Medicine, où les chercheurs ont découvert que la polarisation augmente la structure ordonnée de l'eau. Leurs découvertes auront un impact significatif sur les processus biologiques.
Le Dr Gaurav Chopra et le professeur Michael Levitt du Département de biologie structurale ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire impliquant un champ de force polarisable mécanique quantique de pointe (QMPFF3) pour étudier l'hydratation du buckminsterfullerène, la plus petite nanosphère hydrophobe largement appelée buckyball ou C
Il y avait de nombreux défis à surmonter pour concevoir et mettre en œuvre des simulations de dynamique moléculaire basées sur QMPFF3, en particulier pour étudier le comportement des molécules d'eau à côté de surfaces hydrophobes avec des détails atomiques et une résolution temporelle subpicoseconde. « Le premier était la nécessité d'utiliser un champ de force polarisable approprié, », explique Chopra. « Plusieurs existent – par exemple, AMIBE, versions polarisables d'OPLS, AMBRE, et CHARMM - mais tous ces éléments sont empiriques ayant été paramétrés pour s'adapter aux données expérimentales, comme l'ont présenté pour la première fois Warshel et Lifson dans un article de 1968 discutant de leur champ de force constant . Nous voulions utiliser un champ de force ab initio qui serait moins sensible au paramétrage arbitraire. » Alors qu'un tel champ de force avait été développé par Algodign, SARL à Moscou, il n'était pas disponible académiquement. Cependant, en visitant Algodign en Russie il y a trois ans, et avec l'intervention de Levitt, ils ont obtenu des droits académiques.
« Nous avons commencé par adapter le programme QMPFF3, AlgoMD, pour travailler sur les multiples cœurs de notre supercalculateur Linux (BioX 2 ) », poursuit Chopra. « Ensuite, divers tests ont dû être effectués pour obtenir la configuration correcte du protocole d'équilibrage avec le bon ensemble de paramètres pour le contrôle normal de la température et de la pression ainsi que la sélection du type d'atome le plus pertinent pour le buckyball à utiliser. Le choix du système de test optimal était facile car le laboratoire Levitt avait déjà travaillé sur cette molécule avec des champs de force empiriques non polarisables. »
Le dernier défi consistait à trouver une méthode pour visualiser la structure de l'eau autour du buckyball. "La méthode la plus populaire pour étudier la structure de l'eau autour de tout soluté utilisait une fonction de distribution radiale unidimensionnelle qui fait la moyenne du nombre d'atomes d'eau O et H à une distance particulière pour augmenter le rapport signal sur bruit, », explique Chopra. « Cette fonction de distribution radiale unidimensionnelle cache de nombreuses caractéristiques de la carte de densité tridimensionnelle autour de tout soluté de forme arbitraire. Face à ces limitations et afin de rendre compte de la symétrie ballon de football de C
Pour relever ces défis, l'équipe dépendait d'une longue histoire de recherche connexe. « Depuis les travaux pionniers sur le champ de force constant développé par Shneior Lifson il y a plus de 50 ans, le modèle d'un atome a été un noyau avec une charge partielle. Nous pensons que le moment est venu de passer à une représentation plus réaliste d'un atome en tant que noyau et d'un nuage d'électrons de masse nulle distribué exponentiellement autour de lui. » La mise en œuvre de cette représentation dans QMPFF3 a permis de modéliser correctement l'effet de la polarisation. « Nous avons étudié la structure de l'eau polarisée autour du Buckminsterfullerène polarisé pour montrer que la polarisation induit un fort effet hydrophobe; this has been under-represented by the limitations due to approximate modeling of atomic interactions in the empirical force fields widely used for the past decades.
The sensitivity of their novel method for detecting surface roughness shows that the hydrophobic effect is much stronger at short- and long-range for QMPFF3 compared to empirical force fields simulations. Pour cette raison, QMPFF3 is expected to have a profound effect in understanding key biological processes like protein folding. Using a novel and highly sensitive method to measure surface roughness and detect water ordering, we show that accurate modeling of solute and solvent polarization results in a stronger hydrophobic effect, Chopra summarizes.
SDFs (QMPFF3 vs. empirical force field). SDFs for water oxygen (O) and hydrogen (H) density around C60 for (A and B) QMPFF3 and (C and D) OPLS-AA with SPC water (OPLSAA-SPC). The orange contours represent higher O and H atom density, and black contours represent lower density than bulk. Both OPLSAA-SPC and QMPFF3 have an excluded volume around C60, a layer of low water density, and well-defined first and second water hydration shells. QMPFF3 water shells around C60 are more structured in radial and azimuthal direction with well-defined peaks; there is no structure apparent in the azimuthal direction for OPLSAA-SPC. The ratio of highest O to H density was 1.4 for OPLS-AA with SPC water and 1.8 for QMPFF3. © PNAS, doi:10.1073/pnas.1110626108
Apart from the azimuthal distribution functions developed to analyze the results, another challenge was to make suitable choices in the simulation protocol to significantly enhance the physical reality of the C
Chopra also points out that while QMPFF3 is one of the best polarizable force fields available today, as it is a general purpose ab initio force field which has been parameterized using only quantum mechanical data to successfully reproduce the experimental data for a large array of chemical compounds in all three phases of matter, it is not perfect. We can reparameterize certain special atom types using a higher level and more accurate quantum mechanical data as well as introduce new atom types for specific applications. The functional form may also need to be modified to further increase the physically realistic representation of the non-bonded parts of the force field currently modeled as dispersion, exchange, electrostatics and induction, he notes. These advances could significantly improve the performance of this state-of-the-art polarizable force field.
D'autre part, Chopra points out, By adapting the QMPFF3 program on GPUs one could significantly increase its computational performance to study much larger systems of interest at biologically relevant timescales. Based on our tests, QMPFF3 is about 10 times slower than the empirical force field simulations to study protein-water systems on commodity clusters. We therefore think it is important to make advances to simultaneously improve the physical reality as well as increase the computational efficiency of the current state-of-the-art polarizable force field.
Chopra sees the teams findings as relevant to a wide range of possible applications. Our work is at the intersection of material science, nanotechnology and fundamental interactions in protein folding. The nature of the hydrophobic effect forms the basis of protein folding simulations and fullerenes are perfect model systems to study the affect of such interactions. De plus, polarization has always been neglected or modeled incorrectly but our results show the importance of polarization resulting in stronger short- and long-range hydrophobic interactions.
Chopra acknowledges that while their findings are not directly applicable to the development of fullerene-based biosensors as such, biosensors are made using water-soluble fullerene derivatives. Having discovered the correct way to include of polarization for your system of interest to make it physically realistic could significantly advance the selection of suitable groups to be attached to fullerenes for many applications, including biosensors, as well as for significantly advancing the process of drug discovery. Our result can be used as a quick way to include the effect of the arrangement of water molecules based on the surface topology of a hydrophobic binding pocket. En général, the accurate treatment of polarization to include the affect of solvent in the binding pocket will potentially be useful for advancing computational drug design. Chopra is also very interested to study the effect of polarization on biological systems like proteins in non-homogenous solvent simulations.
Ours is a very general technique and any system can be studied with the simulation and analysis methods of this paper, Chopra concludes. Since QMPFF3 is a general-purpose polarizable force field and, for studying any system, it gives a physically realistic treatment to include polarization, which is essential for any biological system as they are always present in a polar medium like water. Aussi, our method to study water structure is a significant advance over currently used techniques and should be used to visualize water structure around any arbitrary shaped solute.
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