Lorsqu'il est livré par voie orale, les nanoparticules de thiocétal restent stables dans l'environnement hostile du tractus gastro-intestinal, protéger l'ARNsi et empêcher sa libération dans les tissus non enflammés (en haut). Cependant, aux sites d'inflammation intestinale où des niveaux anormalement élevés d'espèces réactives de l'oxygène sont présents, les nanoparticules de thiocétal se dégradent et libèrent des siARN sur le site de l'inflammation (en bas). Crédit :Scott Wilson
(PhysOrg.com) -- Des chercheurs du Georgia Institute of Technology et de l'Université Emory ont développé une nouvelle approche pour introduire de petits morceaux de matériel génétique dans le corps afin d'améliorer le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin. L'apport de courts brins d'ARN dans les cellules est devenu un domaine de recherche populaire en raison de ses applications thérapeutiques potentielles, mais comment les livrer dans des cellules ciblées dans un organisme vivant a été un obstacle.
Dans l'édition en ligne anticipée du 10 octobre de la revue Matériaux naturels, les chercheurs décrivent comment ils ont encapsulé de courts morceaux d'ARN dans des particules modifiées appelées nanoparticules de thiocétal et ont livré oralement le matériel génétique directement dans les intestins enflammés des animaux. La recherche a été parrainée par la National Science Foundation et les National Institutes of Health.
"Les nanoparticules de thiocétal que nous avons conçues sont stables à la fois dans les acides et les bases et ne s'ouvrent pour libérer les morceaux d'ARN qu'en présence d'espèces réactives de l'oxygène, qui se trouvent dans et autour des tissus enflammés du tractus gastro-intestinal des personnes atteintes de maladies inflammatoires de l'intestin, " dit Niren Murthy, professeur agrégé au département de génie biomédical Wallace H. Coulter de Georgia Tech et de l'Université Emory.
Ce travail a été réalisé en collaboration avec le professeur Shanthi Sitaraman de la Division des maladies digestives de l'Université Emory, le professeur associé Didier Merlin et le stagiaire postdoctoral Guillaume Dalmasso.
Les nanoparticules de thiocétal protègent les petits ARN interférents (ARNsi) de l'environnement hostile du tractus gastro-intestinal et les ciblent directement vers les tissus intestinaux enflammés. Cette approche localisée est nécessaire car les siARN peuvent provoquer des effets secondaires majeurs s'ils sont injectés de manière systémique.
Dans le journal, les nanoparticules de thiocétal ont été formulées à partir d'un nouveau polymère - poly-(1, 4-phénylèneacétone diméthylène thiocétal) (PPADT) - et conçu pour avoir un diamètre d'environ 600 nanomètres pour une administration orale optimale.
Pour leurs expériences, les chercheurs ont utilisé un modèle murin de colite ulcéreuse - une maladie intestinale inflammatoire débilitante dans laquelle le tube digestif devient enflammé, provoquant une diarrhée sévère et des douleurs abdominales pouvant entraîner des complications potentiellement mortelles.
Les chercheurs ont administré par voie orale des nanoparticules de thiocétal chargées de siRNA qui inhibent une cytokine favorisant l'inflammation appelée facteur de nécrose tumorale - alpha (TNF-α). Les nanoparticules ont voyagé directement dans les côlons de souris où des espèces réactives de l'oxygène étaient produites en excès et y ont diminué les niveaux de production de cytokines.
Échantillons de tissus du côlon de tissus sains (en haut) ; (au milieu) colite ulcéreuse traitée avec des siRNA délivrés par des nanoparticules de thiocétal ; (en bas) rectocolite hémorragique non traitée. Le tissu traité avec des nanoparticules de thiocétal chargées en siRNA présente des épithéliums intacts, des structures de "crypte" bien définies en forme de doigt et des niveaux d'inflammation inférieurs à ceux observés dans les tissus sains. Crédit :Scott Wilson
Des échantillons de tissus des côlons traités avec des siRNA délivrés par ces nanoparticules de thiocétal présentaient des épithéliums intacts, des structures en forme de "crypte" bien définies et des niveaux d'inflammation inférieurs - des signes que le côlon était protégé contre la colite ulcéreuse.
« La colite ulcéreuse étant limitée au côlon, ces résultats confirment que les nanoparticules de thiocétal chargées en siRNA restent stables dans les régions non enflammées du tractus gastro-intestinal tout en ciblant les siRNA vers les tissus intestinaux enflammés, " a expliqué l'auteur principal de l'article, Scott Wilson, un étudiant diplômé de la Georgia Tech School of Chemical &Biomolecular Engineering.
L'article a montré que les nanoparticules de thiocétal ont les propriétés chimiques et physiques nécessaires pour surmonter les obstacles des fluides gastro-intestinaux, muqueuse intestinale et barrières cellulaires pour fournir une thérapie aux tissus intestinaux enflammés, il ajouta.
Les chercheurs travaillent actuellement sur l'augmentation du taux de dégradation des nanoparticules et l'amélioration de leur réactivité avec les espèces réactives de l'oxygène. L'équipe prévoit également de mener une étude de biodistribution pour détailler comment les nanoparticules se déplacent dans le corps.
"La toxicité des polymères est quelque chose que nous devrons approfondir, mais au cours de cette étude, nous avons découvert que les nanoparticules de thiocétal chargées de siRNA ont un profil de toxicité cellulaire similaire aux nanoparticules formulées à partir du matériau approuvé par la FDA poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA), " ajouta Murthy.
À l'avenir, les nanoparticules de thiocétal pourraient devenir un acteur important dans le traitement de nombreuses maladies gastro-intestinales liées à l'inflammation intestinale, y compris les cancers gastro-intestinaux, les maladies inflammatoires de l'intestin et les infections virales, selon Murthy.
